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白色假丝酵母菌及其相关基因研究进展 　　【摘要】白色假丝酵母菌是一种重要的机会致病真菌，其致病过程包括菌体对宿主细胞的黏附、入侵和损害三个阶段，依赖于黏附蛋白和易于侵入宿主细胞的酶、菌体形态及表型的转换等毒力因素实现，本文就其整个致病过程与上述毒力因素相关的主要基因作一综述。 　　【关键词】白色假丝酵母菌；致病；基因 　　【中图分类号】R780.2 　　【文献标志码】A 　　随着广谱抗生素和免疫抑制剂的使用，肿瘤的放射和化学治疗以及器官移植、艾滋病、社会老龄化和自身免疫性疾病等引起的免疫功能低下人群的比例增高，白色假丝酵母菌（曾称白色念珠菌）的机会感染率呈上升趋势。白色假丝酵母菌有350余个异构种属，却只有少数的10余种与人类的感染性疾病相关，不论是在健康还是在感染人群，白色假丝酵母菌的检出率最高。大约在50％的健康人群中，白色假丝酵母菌都以共生的形式存在，在感染人群中的检出率高达80％以上。2004年6月，以美国斯坦福大学为首的基因技术中心将白色假丝酵母菌标准株SC5314全基因组鸟枪法测序公布于该中心数据库。 　　白色假丝酵母菌的超负荷生长常致宿主浅表性感染，严重时会穿透宿主上皮障碍侵入深部组织，通过其血液循环引起宿主全身性感染而危及其生命。白色假丝酵母菌的机会致病包括黏附、侵入和破坏三个阶段，依赖于黏附蛋白和易于侵入宿主细胞的酶、菌体形态及表型的转换等毒力因素实现。 　　1　黏附蛋白 　　1.1凝集素样序列 　　凝集素样序列（agglutinin　like　sequence，ALS）基因家族包含als-l～9共8个基因，编码白色假丝酵母菌细胞表面相关糖蛋白。将als-1基因导入无黏附功能的酿酒酵母后，酿酒酵母获得了与血管内皮细胞、人咽鳞状细胞癌上皮细胞株等发生结合的能力，说明als-1基因为白色假丝酵母菌黏附阶段所必须；另外，als-1基因还是白色假丝酵母菌菌丝形成的一种关键性调节器。als-3是受B细胞抗原受体（B　cell　antigen　receptor，BCR）-1调控的靶基因，敲除als-3基因将极大地影响白色假丝酵母菌黏附于内皮细胞、颊上皮细胞和单层上皮细胞的能力。基因als-2和als-4过表达时却不易被检测出，其突??株所形成的蛋白质缺陷则可被其他als基因家族成员所弥补。将als-5p（als-lp同源）基因导入无黏附功能的酿酒酵母后，纤连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、层粘连蛋白和颊黏膜上皮细胞等发生结合。敲除als-7基因后，白色假丝酵母菌对上皮和内皮细胞的黏附能力大增，可见als-7基因可能与抗黏附作用有关。als-9基因在酿酒酵母中过表达可增加其对层粘连蛋白的黏附作用，敲除als-9基因的白色假丝酵母菌对内皮细胞的黏附作用明显减弱（主要取决于als-2～9等位基因），但是对于上皮细胞的黏附作用却无明显变化。 　　1.2菌丝壁蛋白 　　菌丝壁蛋白（hyphal　cell　wall　protein，HWP）-1基因是一种编码菌丝和芽管的专一基因，参与细胞壁甘露糖蛋白的编码。甘露糖蛋白属于糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（glycosyl-phosphatidvl　inositol-anchored　proteins，GPI），表达于菌丝表面。GPI为白色假丝酵母菌菌丝形成整个过程所必须，参与细胞壁形成的完整性以及细胞与细胞间的相互作用。hwp-1基因作为转谷酰胺酶的底物，使白色假丝酵母菌的菌丝以共价形式结合到人的上皮细胞，而不被非共价结合的反应物反转。bcr-1基因是一种假丝酵母菌转录调控因子。在bcr-1△／bcr-1△突变株，其体内形成的生物膜严重缺陷，而在该突变株基础上构建的回补菌株bcr-1△／bcr-1△tef-12、hwp-1基因则又能定植于导管表面形成菌落，其中酵母细胞与菌丝均清晰可见。hwp-1基因过表达虽不能完全补救bcr-1△／bcr-1△突变株形成的生物膜缺陷，但可改善突变株在体内对导管表面的黏附功能。Nobile等还证明，hwp-1基因与als-1、3基因互补，促进了白色假丝酵母菌菌丝表达及菌丝间的相互黏附。 　　1.3酵母细胞壁蛋白基因 　　酵母细胞壁蛋白（yeast　wall　protein，YWP）也属GPI，主要表达于对数生长期末的酵母相细胞表面。ywp-1基因野生株只能形成单个酵母相细胞层，且黏附力较弱，而ywp-1△／rwp-1△缺失株则更容易黏附到聚苯乙烯或其他基质表面并可形成数层酵母相细胞的生物膜；因此可以认为，Ywp-1是对生物膜形成发挥抑制作用的负调控蛋白质，可通过其限制细胞黏附或以可溶性蛋白的抑制作用来促进生物膜细胞的扩散，从而有利于菌细胞定植到新的位点。 　　1.4整联蛋白基因 　　白色假丝酵母菌结合到层粘连蛋白以及胶原蛋白I和Ⅳ等一些细胞外