膀胱癌尿液肿瘤标志物现状和研究进展.docVIP

膀胱癌尿液肿瘤标志物现状和研究进展 　　摘 要 目前膀胱癌诊断和随访主要依靠尿细胞学检查、影像学和膀胱镜相结合的方法，但影像学检查无法明确诊断，膀胱镜检查属有创操作，尿脱落细胞学检查的灵敏度低。近年来很多尿液中膀胱肿瘤标志物被发现并应用于临床，本文概述了这些膀胱肿瘤标志物的应用现状及研究进展。 　　关键词 膀胱癌 肿瘤标志物 尿细胞学 　　中图分类号：R737.14 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）20-0008-04 　　在世界范围，膀胱癌的发病以男性为主，其发病率居男性肿瘤发病率的第7位，死亡率居男性肿瘤的第9位，男性发病率是女性的14倍[1]。目前，膀胱癌诊断的主要手段为影像学检查、膀胱镜检查和尿脱落细胞学检查。但影像学检查无法进行明确诊断，膀胱镜检查属有创操作，尿脱落细胞学检查的灵敏度低，而膀胱肿瘤具有高复发率的特点，患者需要长期膀胱镜检查或尿脱落细胞学检查随访监测，肿瘤的经济负担较重。尿液标本的获取途径较容易，因此，通过尿液标本获得膀胱癌的早期诊断及随访检测方法是众多研究者追求的目标。一个好的膀胱癌尿液肿瘤标志物应当具有高灵敏度、高特异度、相对经济、可以长期随访的特点并能最大限度减少患者的创伤。目前，已有很多膀胱肿瘤标志物被发现并用于临床。本文就这些膀胱肿瘤标志物的应用现状及研究进展作一综述。 　　1 主要的膀胱癌尿液肿瘤标志物 　　1.1 膀胱肿瘤抗原 　　最初对膀胱肿瘤抗原（bladder tumor antigen， BTA）的检测是通过乳胶凝集试验，检测尿液中肿瘤细胞在生长过程中由于基底膜水解产生的基底膜抗原。但任何能引起细胞破坏的疾病均会影响这一试验的特异度，如膀胱炎等，此外该试验对于非基层浸润性膀胱癌的灵敏度也相对较低。因此，后来出现了第二代膀胱肿瘤抗原检测试验，包括BTA stat和BTA TRAK，这两种方法是BTA的改进方法，可通过单克隆抗体的方法检测尿液中的补体因子H相关蛋白来诊断膀胱肿瘤。补体因子H能和人类的上皮、内皮、基底膜以及一些肿瘤细胞结合，并对补体的激活有保护作用，研究认为肿瘤细胞能直接释放补体因子H进入尿液[2]。 　　BTA stat属于定性试验，通??胶体金免疫层析法来进行检测，其灵敏度在低级别膀胱癌中较低，而在高级别膀胱癌中较高。总体的灵敏度约56.0%，特异度约50.0%～70.0%[3]。但该试验的特异度受到膀胱灌注化疗药物的影响，如丝裂霉素，卡介苗等[4]。 　　BTA TRAK属于定量酶联免疫试验，其灵敏度同样在低级别膀胱癌中较低。总体灵敏度约57.0%～83.0%，特异度约50.0%～90.0%[5-6]。 　　总的来说，膀胱肿瘤抗原较尿脱落细胞学检查具有较高的灵敏度，但其特异度相对较低。同时，在膀胱癌患者的随访中，膀胱肿瘤抗原并不能替代膀胱镜检查，但可以起到筛选高危人群的作用。 　　1.2 细胞核基质蛋白22 　　核基质蛋白是细胞核内的一种网状结构蛋白，是细胞核内的结构支架，参与DNA的复制、转录和基因表达调控等。目前已发现4种核基质蛋白与膀胱癌相关，其中细胞核基质蛋白22（nuclear matrix protein 22， NMP22）是唯一经过美国食品药品管理局（FDA）批准并应用于临床检测的核基质蛋白。研究发现，NMP22水平在膀胱癌的患者尿液中显著升高。一项较早的报道显示，用NMP22作为膀胱肿瘤电切术后的随访指标，当阈值为10 U/ml时，其灵敏度为70.0%，特异度为79.0%[7]。一项包括2 871例T1或者Ta期膀胱癌患者随访的多中心研究显示，NMP22的诊断效果受膀胱癌分级和分期不同的影响。对于所有泌尿上皮癌、3级及以上泌尿上皮癌、2期及以上泌尿上皮癌，NMP22的曲线下面积分别为0.735，0.806和0.864。总体灵敏度和特异度分别为57.0%和81.0%[8]。另一项将NMP22作为筛查指标的研究包括1 331名无膀胱癌相关病史的人群，结果显示NMP22的灵敏度为55.7%，特异度为85.7%。另外还有研究表明，当结合膀胱镜检与NMP22时，检查的灵敏度较单做膀胱镜检有一定的提高，能发现少数膀胱镜检漏诊的膀胱癌患者[9]。 　　总的来说，NMP22试验较尿脱落细胞学检查具有较高的灵敏度以及相近的特异度，但尿路感染可能会引起NMP22试验假阳性。 　　1.3 膀胱癌特异度核基质蛋白 　　核基质蛋白家族中，膀胱癌特异度核基质蛋白4（bladder cancer specific nuclear matrix protein 4， BLCA-4）仅在泌尿上皮癌细胞系中可检测到表达，而在正常细胞系中未发现表达，并且研究表明BLCA-4在肿瘤发生的早期就开始表达[10-11]。在一项包含55名