心脏毒性基础医学医药卫生专业资料课件.pptVIP

常见抗肿瘤药物心脏毒性 蒽环类药物 曲妥珠单抗 氟尿嘧啶类 紫杉类 蒽环类药物 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素 自由基是心脏损伤的罪魁祸首 紫杉醇 多西紫杉醇 多西他赛心脏毒性特点 传导障碍 心血管塌陷 心绞痛 紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性 紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学,因此增加了蒽环的心脏毒性 合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积剂量要降低 ADM不能超过360mg/m2,且需要先给与ADM EPI不能超过990mg/m2 多西他赛合并蒽环类药物 多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动力学特征， 没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环类药物相关性的心肌病的发生 曲妥珠单抗的心脏毒性 曲妥单抗的药理和作用机制 重组的DNA源性的选择性绑定在HER2蛋白的细胞外部分的人类单克隆抗体 通过抑制HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞增殖相关的信号传导通路 曲妥单抗的心毒作用机制 免疫介导的心肌细胞的毁坏 药物相关的非心脏副作用的间接作用 HER2信号的缺乏 1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶导致受体的内吞噬作用，从而阻止了心脏的发育信号 2:激活了线粒体凋亡途径以及caspase途径，从而导致心肌细胞的凋亡 HER2基因对心脏的正作用 HER2对心室肌和心瓣膜的生长是必需的 敲除HER2基因的心肌细胞会发展成严重的扩张型心肌病 危险因素 年龄 合并应用蒽环药物的治疗 而高血压和接受过放疗却不是危险因素 对于发生CHF的患者经过合适的治疗后并不需要停药 70-80%的心脏毒性是有症状的 与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生，其心脏毒性是可逆的，程度较轻，无终生累计剂量 ?曲妥珠单抗使用过程中须注意的事项： （1）曲妥珠单抗前应当常规行心电图检查和心脏超声检查，LVEF值正常时才可使用。 （2）与蒽环类化疗同期应用须慎 重，但可以前后阶段序贯应用；可同时使用脂质体多柔比星或其他心脏毒性小的蒽环类药物。与非蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗均可以同期应用。 （3）第一次使 用曲妥珠单抗建议全程心电监护，之后每3个月监测1次LVEF。治疗中若出现LVEF低于50%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，直至恢复50%以 上方可继续用药。若不恢复或继续恶化甚至出现心衰症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。一般曲妥珠单抗治疗结束后至少2年内每6个月进行一次 LVEF 测量；因使用曲妥珠单抗导致严重左心室功能不全的患者在停药后，应该每4周进行一次LVEF测量。 氟尿嘧啶类药物的心脏毒性 * * 乳腺科常用的具有心脏毒性的药物 阿霉素累积剂量与心衰发生的关系 阿霉素累积剂量 心衰发生率 Von Hoff DD Swain SM 400 mg/m2 3 % 5 % 550 mg/m2 7 % 26 % 700 mg/m2 18 % 48 % Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717. Cancer 2003; 97:2869-2879. 蒽环类药物的最大累积剂量 蒽环类药物 推荐最大累积剂量 阿霉素（ADM） 550 mg/m2 （放射或合并用药， 350-400 mg/m2） 表阿霉素（EPI） 900-1000 mg/m2（用过ADM， 800 mg/m2） 柔红霉素（DNR） 600 mg/m2 去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2 阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM 800mg ） 米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2 （用过ADM等药物， 120 mg/m2 ） Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058. 蒽环类药物心脏毒性分类 慢性 蒽环类药物心脏毒性 急性 迟发性 发生在给药后的几小时或几天内， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭 发生在化疗的1年内， 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰 发生在化疗后数年， 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等 Drugs 2005; 65: 1005-1024. 自由基 线粒体 蒽环类抗癌药 游离态Fe3+ Fe3+ ATP、GTP生成↓ 干扰Ca++转运 膜结构改变 酶活性改变 …… 自由铁离子让自由基产生如虎添翼 蒽环类 自由基（·OH） 线粒体损伤 Fe3+ 蒽环类 Fe3+ Fe3+ 蒽环类 线粒体 细胞浆 启动凋亡信号 坏死