精品细胞色素课件.ppt

细胞色素C、线粒体与细胞凋亡;细胞色素C、线粒体与细胞凋亡;　　细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。 ;　　　　　　是细胞的多基因协同调控的程序性死亡过程，是维持细胞数目均衡和组织大小，保证机体正常生长发育的先决条件。 　　很多肿瘤的发生不仅是细胞增殖的加快，凋亡受抑也是肿瘤发生的一个重要因素。促凋亡基因的表达增强或凋亡抑制基因的突变或缺失是使正常细胞恶性病变的重要原因。目前已被认识和克隆的与肿瘤细胞凋亡相关的基因有p53, c-myc及Bcl-2家族蛋白等。它们受外部或内部信号的刺激被激活或阻断来促进或抑制肿瘤细胞的凋亡，诱导细胞凋亡是抗肿瘤的主要机制之一。;细胞体积缩小，连接消失，与周围的细胞脱离，然后是细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素C到胞浆，核质浓缩，核膜核仁破碎.胞膜有小泡状形成，质膜脂双层膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面．最终可将凋亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体凋亡。小体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬．;2．生物化学变化;;;　　近年来人们对凋亡的认识已经从细胞核的改变决定凋亡,发展为重视线粒体,因为它构成了细胞存亡的控制中心。凋亡过程中线粒体呼吸链电子传递中断,自由基产生,能量供应受阻。在检测到经典的细胞凋亡特征以前,线粒体膜完整性就已发生了重大变化。这些变化涉及到线粒体内膜和外膜的改变,包括内膜跨膜电位的丧失和(或) 蛋白质通过外膜的释放。线粒体在细胞凋亡机制中的作用越来越引起人们的重视, 一方面是由于线粒体膜间隙的细胞色素C 释放至胞质后触发caspase 级联,导致细胞死亡;另一方面,线粒体外膜上的Bcl-2 蛋白家族调控细胞色素C 自线粒体的释放。因此细胞色素C 是哺乳动物细胞凋亡信号传导过程的关键因素,对细胞色素C 释放的研究是目前的研究热点。 ; 近年来陆续有报道???明线粒体跨膜电位的耗散早于核酸酶的激活，也早于磷酯酰丝氨酸暴露于细胞表面。而一旦线粒体跨膜电位耗散，细胞就会进入不可逆的凋亡过程。线粒体解联的呼吸链会产生大量活性氧，氧化线粒体内膜上的心磷脂。实验证明，用解偶联剂mClCCP会导致淋巴细胞凋亡。而如果能稳定线粒体跨膜电位就能防止细胞凋亡。 ;　 PT孔道由线粒体各部分的蛋白质与细胞质中蛋白质联合构成。这包括细胞液蛋白：己糖激酶，线粒体外膜蛋白：外周苯并二嗪(benzodiazepine)受体与电压依赖阴离子通道，线粒体膜间隙蛋白：肌酸激酶，线粒体内膜蛋白：ADP-ATP载体，线粒体基质蛋白：亲环蛋白D(cyclophilin D)等。凡是能够专一作用于线粒体诱导PT孔道生成的物质，例如苯并二嗪受体的配基原卟啉IX等都能引起细胞凋亡。 　 促凋亡信号会使Caspases激活、胞浆Ca2+水平升高等，诸如此类的改变会直接或间接地引发PT孔道。PT孔道定位于内外膜接触点,并可以无选择性地允许≤1.5kD分子通过。这个通道的开放会由于线粒体基质内的高渗透压，使线粒体内外H+梯度消失，能量产生中断；还会由于水和溶质的进入使基质肿胀并导致外膜破裂，释放出包括Cyto-c在内的各种活性蛋白。 ;　　在诸如细胞毒药物诱导细胞凋亡的信号转导途径中，线粒体在促凋亡信号和Caspases激活之间起着不可替代的作用。实际上， 线粒体在细胞凋亡中的作用远不止此。线粒体在细胞凋亡中的作用包括：释放Caspases激活因子如Cyto-c；丧失电子转移功能并减少能量的产生；线粒体跨膜电位的消失以及与BCL-2蛋白家族促凋亡和抑制凋亡功能相关等方面。甚至有人提出：线粒体在细胞凋亡中起着决定性的作用。实验证明，γ辐射、Fas与配体结合等均可导致线粒体在电子转移方面功能的紊乱，从而影响呼吸链，ATP产量下降。这种能量代谢上的障碍主要发生在细胞凋亡的晚期。　　 线粒体在细胞凋亡中的重要性还在于它与Bcl-2基因家族之间的关系。实际上，很多Bcl-2家族的蛋白如BCL-2、BAX、BCL-XL等都定位于线粒体膜上。而且实验证实，BCL-2家族蛋白可以影响PT通道开放及其Cyto-c、AIF的释放，还可以改变线粒体外膜的通透性。如BAX一方面可以直接促使线粒体膜内的大小约为12kD的Cyto-c在外膜未被破坏的情况下释放至胞质；另一方面，又可以激发PT通道的开放。而BCL-2蛋白则起抑制作用。 ;线粒体在细胞凋亡中的重要性;Cytochrome c, is released from mitochondria in respons