细胞色素P450酶_1课件.ppt

可待因经CYP2D6代谢生成吗啡 我们主要介绍P450酶功能的一部分——药物的氧化代谢 解释CYP2C9/10和CYP3A3/4 氯氮平同一剂量血浓度10倍差异 个体和种族差异在P450酶上表现为二个方面：酶的活性大小，肝微粒体内含量 强弱与快慢 基因型是决定酶活性差异的主要因素，属因果关系 强代谢者有相应的原生型基因的纯合子和杂合子 弱代谢者是基因变异后的纯合子 举例：A/B 受体也存在遗传多态性 采用酶活性探药检测，表型分析 代谢比值反映酶的活性：DEB/4HDEB 这里显示的是比值愈小，代谢活性愈高 对应的基因型 同是强代谢者，黄种人的酶活性常常比白种人低，如地西泮、普萘洛尔 抑制或诱导都是针对强代谢者 弱代谢者是无或低活性酶受影响小或无 用手势表示手性特征、对映体 代偿要看是否是主要代谢酶，如CYP2D6缺陷就很难代偿。 用后面的例子详细解释 对饱和性的理解 常用抗精神病药对P450酶一般没有抑制作用，但与三环抗抑郁药合用可以出现竞争性抑制，如氟哌啶醇和米帕明 多个代谢酶中，CYP2D6是主要代谢酶。是限速酶 CYP2D6代谢2个途径 去甲基代谢有多个酶参与 亲和力高低：CYP3A4是低亲和力酶，在高浓度或中毒浓度时作用明显 代谢途径如前米帕明代谢示意图 代谢动力学特点：单一酶或多个酶，酶的饱和性、酶对底物的亲和力等 相互作用：抑制或诱导，具有饱和性酶的竞争性抑制 前两者主要是基础研究 病例报道是临床工作中可观察的 体内实验观察有一定困难，受影响因素多 国外新上市药物，尤其是SSRIs类药物的相关资料较全面 药效：超代谢者，如CYP2D6，达不到有效治疗浓度 弱代谢者的毒性反应 氯氮平代谢研究介绍 重点介绍四种：CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 SSRI、利培酮、奥氮平 强调氯氮平及其他精神药物 咖啡因是活性探药 非那西丁是体外实验的工具 西咪替丁 吸烟 蒙古人种 高加索人种 强调地西泮 S-美芬妥因 奥美拉唑抑制CYP2C19，诱导CYP1A2 脑内代谢 在精神药物代谢中最为重要 TCA 利培酮 探药4个 首过代谢 CYP1A2的抑制剂和诱导剂 抑制剂 强——氟伏沙明, 西咪替丁 弱——氟西汀, 奈法唑酮 诱导剂 吸烟, 碳烤肉, 奥美拉唑, 苯妥因 CYP2C19的特性 多态性 黄种人15-20%PM 白种人3-5%PM CYP2C19所代谢的药物 抗抑郁药 西酞普兰, 氯米帕明, 米帕明, 阿米替林, 吗氯贝胺 抗焦虑药 地西泮 巴比妥类 环己烯巴比妥, 甲基巴比妥,  S-美芬妥英 ?-阻滞剂 普萘洛尔 CYP2C19的抑制剂和诱导剂 抑制剂 强——酮康唑, 奥美拉唑 中——氟伏沙明 弱——氟西汀, 文拉法新 诱导剂 利福平 CYP2D6的特性 多态性 黄种人1-2%PM 白种人5-10%PM EM中有少数超代谢者 酶有饱和性 也位于脑内 CYP2D6所代谢的药物（1） 抗精神病药 氟哌啶醇, 奋乃静, 利培酮,  硫利达嗪, 奥氮平 三环抗抑郁药 阿米替林,氯米帕明,米帕明 SSRIs 氟西汀, 西酞普兰,帕罗西汀 氟伏沙明 其他抗抑郁药 文拉法新,奈法唑酮,三唑酮,  麦普替林, 米安塞林 CYP2D6所代谢的药物（2） 阿片 可待因,美沙芬,乙基吗啡,美沙酮 抗心律失常药 恩卡尼, 氟卡尼, 美西律, 心律平 ?-阻滞剂 阿普洛尔, 布法洛尔, 美托洛尔,  普萘洛尔,噻吗洛尔 杂类 异喹胍, 4-羟苯丙胺, 哌克昔林,  降糖灵, 司巴丁 CYP2D6的抑制剂和诱导剂 抑制剂 强——奎尼丁, 西咪替丁 中——帕罗西汀, 氟西汀 弱——舍曲林, 氟伏沙明, 文拉法新, 西酞普兰 诱导剂 CYP3A4的特性 广泛的底物 肝内含量达30%～60% 低亲和性 个体酶活性: 10～40倍的差异 也位于肠道 CYP3A4所代谢的药物（1） 抗精神病药 氯氮平, 氟哌啶醇, 奎硫平,  齐哌西酮(ziprasidone) 抗抑郁药 阿米替林, 氯米帕明, 米帕明,  奈