消化系统药物治疗策略课件.ppt

* 6、与其它药物的相互作用 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 雷尼替丁 Ranitidine 第二个上市的H2受体拮抗剂 N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- (二甲氨甲基)-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 双键存在顺反异构体, 同时存在互变异构体，其优势异构体为氮酸形式 * 雷尼替丁的发现 Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究,开发的me-too H2受体拮抗剂药物 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性 * 西咪替丁 雷尼替丁 * Ranitidine的作用 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 副作用较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小 消化系统药物治疗策略 * 消化系统药物分类:(临床治疗目的) 抗溃疡药 止吐药 助消化药 肝胆疾病辅助治疗药 消化系统解剖图 * 第一节 抗溃疡药(Anti-ulcer Agents) 一、消化性溃疡 一般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，有时简称为溃疡。 临床症状:上腹疼痛、烧心、反胃、恶心、呕吐等。 终至出血、梗阻或穿孔。 * 二、溃疡的发病原因 1、胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降 * s s 2、幽门螺旋杆菌感染 * The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005 “for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease Barry J. Marshall J. Robin Warren 组 胺 H2受体 H1受体 H3受体 分布在支气管和胃肠道平滑肌 以及其它广泛组织和器官中； 产生平滑肌收缩痉挛，毛细血管 扩张，管壁通透性增加、腺体分 泌增多而红肿等效应； 分布在胃、十二指肠壁细胞膜； 被组胺分子兴奋时，激活腺苷环化酶， 产生环磷酸腺苷，与钙离子激活胃壁 细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶； 组胺作为神经递质，参与血压、 心率和体温的控制。 分布在中枢神经系统； 一）H2 受体拮抗剂 1、发展过程 * 早在20世纪40年代，发现组 胺涉及变态反应、损伤和胃 分泌的生理调节。 * 抗组胺药物有效地减弱组胺 的许多反应，如抗过敏。 (现在把这批抗组胺药叫 作H1受体拮抗剂)但不能 拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 H1和H2受体 人们猜想：存在组胺受体的两个亚型。H2 受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关。 1964年，以英国药物学家Black为首的研究 小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到 抑制胃酸分泌的药物。 * * * 组　胺 激活受体 受体结合点 额外功能基 拮抗受体 假想的H2受体拮抗剂 Nα 胍基组胺的发现 四年研究200多个组胺衍生物 发现Nα 胍基组胺有弱的抗H2受体作用 证实了设想 * 咪丁硫脲的发现 侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较Nα胍基组胺强100倍， 且选择性好 口服无效 * 咪唑衍生物的质点平衡 组胺：[1，4]互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲：阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少 * 甲硫咪脲的发现 假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强；[1，4]互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向：通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量 * 甲硫咪脲 甲硫咪脲 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求 在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止 * 西咪替丁问世 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 作为第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市 * 西咪替丁的成功 改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。 碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙 便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁 腹泻 氢氧化铝 便泌、防碍 磷的吸收