激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用课件.ppt

激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用 四川大学华西医院肾脏内科 陶 冶 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础。 自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用甚广。 免疫抑制剂的发展过程 1960 CTX 硫唑嘌呤 激素 1970 抗T细胞抗体 1980 环胞素A OKT3 其他单克隆抗体 1990 咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗CD25单抗 。。。。。。。 糖皮质激素的作用机制 (1)直接基因组效应 是指糖皮质激素与其受体复合物进入细胞核,直接与糖皮质激素反应元件结合,激活相应mRNA的转录。 (2)间接基因组效应 是指糖皮质激素及其受体复合物进入细胞核内与核因子-κB (NF-κB)结合,阻止NF-κB与NF-κB反应元件结合,进一步抑制NF-κB介导的多种细胞因子、趋化因子、粘附分子的转录。 (3)非基因组通路 糖皮质激素可降低IL-1β、血管内皮生长因子(VEGF)、环氧化酶-2 (COX-2)等炎症相关因子mRNA的稳定性。。 糖皮质激素的半衰期(血浆和生物) 应用原则：早期、足量、缓慢减量维持。 需及时评估疗效、不良反应，调整治疗方案。 原发性 微小病变型肾病(MCD) 局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 膜性肾病(MN) 膜增生性肾炎(MPGN) IgA 肾病和系膜增生性肾炎(MsPGN) 继发性 狼疮性肾炎(LN) 系统性血管炎(SV)：如 MPA，WG 新月体肾炎(CN) 其它：干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等 糖皮质激素的剂量 小剂量激素 ≤10mg/d 中剂量激素 0.5~0.75mg/Kg.d 诱导剂量激素1mg/Kg.d 大剂量冲击 500～1000mg/d 激素冲击治疗指针 重症活动性狼疮（狼疮肾炎、严重造血系统损害、心包炎、肺出血及狼疮脑病） 新月体肾炎 重症过敏性紫癜肾炎 系统性血管炎 新月体型IgA肾病 激素常见副作用 感染 糖耐量异常 高脂血症 向心性肥胖 白内障 消化性溃疡/上消化道出血 环磷酰胺（CTX）冲击治疗及特点 对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成。可阻止肾脏瘢痕性病变（纤维化）和逆转病变的发展，维持肾功能稳定，改善远期预后。 冲击（0.3-0.75g／m2／次），每1-4周冲击一次。总量6-8g，累积剂量150-200mg/kg。 冲击优于环磷酰胺每日口服（2-3mg／kg／d）。相比对造血干细胞影响较小，并发感染较少 先大剂量，后小剂量，先间隔短，后间隔长，如Ccr10·20ml/min，剂量减为 0.3-0. 5g／m2／次 环磷酰胺NIH 方案分为诱导缓解期和维持期 诱导缓解期应用IV- CTX 500～ l000mg/m2 ( 体表面积) , 每月1 次, 共6~7 次, 可单独应用或同时加用甲基强的松龙冲击或强的松口服; 维持期应用IV- CTX 冲击治疗( 每次剂量同诱导缓解期) , 每3 个月一次共2 年, 或在病情缓解后用药1 年 低剂量、短疗程方案 ①IV- CTX 500mg, 每周1 次, 共3 次, 之后予AZ 或口服CTX 维持治疗, 同时口服强的松 ②IV- CTX 500mg, 每2 周1 次, 共6 次, 之后予AZ 2mg/( kg·d) 维持, 同时合用激素 ③口服CTX 1～2mg/ ( kg·d) 共6～9 个月AZ 50～100mg/d 维持, 同时口服强的松 ④IV- CTX 15mg /kg, 每2周1 次, 共6～12 个月 ⑤应用IV- CTX 1g, 每周1次, 共4 次后改为每月1 次, 至总量达8g 后改为每2～3 月1 次, 每次1g, 共2 年, 同时口服强的松 CTX治疗的缺点 起效较慢，控制急性期肾炎的效果不如甲强龙，肾血管病变疗效稍差 近期副作用： 骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝功能损害、脱发、胃肠道反应 远期副作用： 长期大剂量使用性腺抑制及肿瘤的发生率较高。膀胱癌多于总量12g时发生，出现性腺抑制（尤其是女性的卵巢功能衰竭）时的累积剂量约在150mg/kg)、致畸、膀胱纤维化 霉酚酸酯的作用机理及特点 在体内代谢为霉酚酸,抑制鸟嘌呤核苷酸合成而起作用。 抑制T和B淋巴细胞的增殖，直接抑制B淋巴细胞 减少抗体的产生 抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞生长，对肾血管病变疗效好 骨髓、肝脏及非淋巴细胞器官毒性较小，不引发糖尿病、高血压、胰腺炎 自身抗体消失、补体上升、冷球蛋白下降和血尿消失较快