神经营养性角膜溃疡的NGF局部治疗.docVIP

新英格兰医学杂志. Volume 338:1174-1180 April 23, 1998 Number 17 神经营养性角膜溃疡的NGF局部治疗 Alessandro Lambiase, M.D., Paolo Rama, M.D., Stefano Bonini, M.D., Giancarlo Caprioglio, M.D., and Luigi Aloe, Ph.D. 摘 要 背景：合并角膜感觉神经损害的神经营养性角膜溃疡可以导致失明，对这种溃疡尚无有效的治疗。我们评估了NGF对此类病人的疗效。 方法：患有神经营养性角膜溃疡合并角膜麻痹的患者12例（14只眼睛），以NGF局部治疗，每天10次，连续2天，随后每天6次直到溃疡愈合。溃疡愈合后继续维持治疗2周，所有患者随访，最长15个月。治疗和随访期间，角膜病患者的病情变化采用裂隙灯检查、摄影、荧光染色检查、角膜敏感度和最佳矫正视力测试。 结果：NGF治疗开始后2—14天角膜开始修复，治疗后10天—6周所有患者的角膜溃疡完全愈合。13例病眼角膜敏感度提高，其中2例病眼恢复正常。随访期间（3—15个月）患者的角膜完整性和敏感度均能保持。在治疗和随访期间，所有患者的最佳矫正视力均逐渐提高。未发现全身或局部的治疗副反应。 结论：经此初步的、非对照性的研究提示，局部应用外源性神经生长因子可以修复神经营养性角膜溃疡患者的角膜完整性。 前 言 多种眼部和全身性的疾病可以导致神经营养性角膜溃疡，包括第五神经麻痹、病毒感染、化学损伤、角膜手术、滥用局部麻醉剂、神经营养性角膜炎、糖尿病和多发性硬化[1]。角膜感觉神经的缺失造成了溃疡的发生，也导致了角膜干细胞数的减少[2]、角膜上皮代谢和有丝分裂率(可提高细胞通透性)[3,4]的下降以及乙酰胆碱和胆碱乙酰转移酶浓度的下降[5]。结果是进行性的角膜损伤，合并上皮缺损、血管形成、浑浊化和溃疡形成，最终，即使在没有损伤和感染的情况下，也会发生穿孔。标准的治疗是用敷料或软性接触镜覆盖眼睛、睑缘缝合术和建立一个结膜皮片，但这些方法往往无效，常造成严重的视力损害或失明。 NGF是一种良好的神经营养蛋白，是选择性神经元生长和存活所必需的，包括交感神经元和感觉神经元[6]。在周围神经损伤诱发神经元损害和病理性退变后，NGF提供营养支持[7]。在去神经化的皮肤组织中，NGF可促进感觉神经元的生长，恢复NGF受体的浓度[8,9]。感觉神经损害导致的皮肤溃疡可能是由于局部NGF受体浓度下降所引起，如糖尿病、麻风病和创伤病人[10,11]。 在正常和异常的角、结膜中均已发现NGF受体[12,13]。本研究中，我们针对由角膜麻痹引起的、常规治疗无效的、严重的非感染性的角膜溃疡患者，应用NGF局部治疗，并评价其疗效。 方 法 患者： 我们研究了12名合并角膜敏感度损害的非感染性角膜溃疡患者（14只病眼），其中神经营养性角膜炎5例（病眼），化学烧伤3例，滥用局麻药所致损害2例，眼窝手术后1例，听神经瘤术后1例，穿透性角膜成形术（原因不明）1例，因疱疹性血管瘢痕行板层角膜成形术1例（表1）。患者平均年龄31岁（从4—56岁）；男女各6名。所有患者都已出现角膜溃疡，但无眼痛、畏光等炎症活动期表现（图1A）。角膜溃疡已出现的时间平均为45±24天。所有患者均曾接受常规治疗，如人工眼泪、敷料或软性接触镜覆盖以及抗生素等，因效果差或无效，溃疡进行性恶化而向我们中心求助。患者参与本研究的标准是：临床证实其对常规治疗无效而且出现角、结膜麻痹者。角膜感染和其他眼部疾病除外。 在使用NGF治疗之前，首先以不含防腐剂的人工眼泪冲洗病眼，每2小时一次，持续10天。如果无好转趋势或溃疡朝穿孔方向恶化，则停止所有的局部和全身治疗，而开始实施NGF局部治疗。本研究方案已得到威尼斯医院伦理委员会的批准，并得到所有患者的书面许可。 研究方案： 对患者做基础评估，在使用NGF治疗期间，第一周每天评估一次，随后每周一次直至角膜溃疡完全愈合，接下来在治疗终止后每月一次直到12个月。治疗用的鼠神经生长因子是根据Bocchini和Angeletti[14]的方法从小鼠颌下腺提取的，每毫升平衡盐液中含mNGF200微克。每名患者都在医院接受治疗直到开始愈合（2—14天之后）。患者以NGF滴眼，滴入患侧眼结膜穹窿处，每次一滴(每滴约50微升)，从早上6点到午夜，每2小时一次，连续2天，然后改为每次一滴，每天6次直至溃疡愈合。溃疡愈合后，以低浓度的NGF（100微克/毫升）维持治疗2周，每天4次。 步骤： 对所有患者做基础评估，进行彻底的眼科检查（包括裂隙灯检查、测眼压、可能的时候做眼底检查、眼部摄影、荧光染色检查、角膜敏感度检查、最佳矫正视力测定和泪液分泌检查）。询问既往史、体格检查和常规的血液生化检查可以帮助