武新安（医院药学）课件.ppt

浅谈药物转运体对药动学 及药物相互作用的影响 兰州大学第一医院 武新安 一、转运体简介 二、转运体与药 物体内过程 转运体在肝脏中的分布 大鼠肝脏实验证实头孢托仑联用丙磺舒后其胆汁消除率明显下降 转运体介导普伐他汀的肝肠循环 头孢托仑 头孢托仑+丙磺舒 * 1.转运体简介 内容 3.转运体与药物相互作用 2.转运体与药物体内过程 药代动力学 药物转运体的研究 药物代谢酶的研究 药物转运体 Transporter 转运(T) 是药物吸收(A)、分布(D)、消除(E)过程的主要影响因素，通过对转运体的研究可直接定量评估主要的药动学参数：如生物利用度(F)、分布容积(V)及清除率(CL)等。 T 转运体对药动学、药效学(药物疗效及药物毒副作用) 的影响 药物 疗效或 毒副作用 转运体 药物安全性、有效性 药物的体内过程 药物相互作用 用药后的个体差异 临床合理用药 给药方案的调整 1. 继发性主动转运型 称为可溶性载体家族(solute carrier family, SLCs)，300-800个氨基酸组成，分子量为40-90kDa 2. 原发性主动转运型 称为ATP结合转运体(ATP-binding cassette, ABC)，1200-1500个氨基酸组成，分子量为140 -180kDa 根据转运特点，人类基因 组织(HGNC)将转运体分为两类 根据转运方向也可分为两类 转运体在肠道中的分布 (一)、药物吸收 地高辛与P-gp 诱导剂利福平 同时口服时， 由于利福平促 进了P-gp在胃 肠道的外排， 因此导致地高 辛血药浓度下降 (一)、药物吸收 P-gp对紫杉醇的肠道吸收起着关键作用。 P-gp抑制剂可不同程度的提高紫杉醇口服后的生物利用度  联合口服CNT1底物吉西他滨 CNT2底物利巴韦林 联合口服CNT2 底物利巴韦林 口服咪唑立宾1mg/kg (1)为咪唑立宾的10倍 摩尔量 (2)为其30倍摩尔量 联合口服吉西他滨、利巴韦 林抑制咪唑立宾的大鼠肠吸收 免疫抑制剂咪唑立宾为CNT1、CNT2底物 (二)、药物分布 P-gp抑制剂对HIV蛋白酶抑制剂药动学的影响 P-gp抑制剂 PEPT2对头孢羟氨苄组织分布的影响 相对于野生型小鼠， 头孢羟氨苄在PEPT2 敲除型的肾小管重 吸收为其1/3，脑脊 液吸收为其1/6 PEPT2敲除型 野生型 小肠上皮细胞中P-gp与CYP3A4的协同效应 (三)、药物代谢 环孢素A 沙奎那韦 茚地那韦 酮康唑 。。。 “雪上加霜” 环孢素A为P-gp抑制剂 西立伐他汀为P-gp底物 环孢素和西立伐他汀 同为CYP3A4的底物 西立伐他汀 西立伐他汀+环孢素A “雪上加霜” Mdr1a/Mdr1b基因 敲除小鼠(KO)灌胃 给予紫杉醇后，血 浆的AUC值比野生 小鼠(WT)高近6倍； 若合用环孢素A， 紫杉醇的AUC值增 加近10倍。 Fold induction of CYP3A m RNA LS180/WT 人克隆腺体癌细胞(野生型)。LS180/AD50中MDR1的表达水平是野生型的12倍 利福平对WT型及AD50型细胞CYP3A的诱导作用 P-gp可以降低药酶诱导剂(利福平)在细胞内的浓度,从而限制其诱导CYP3A4 的程度 转运体在肾脏中的分布 (四)、药物排泄 分泌 肾小球 滤过 近 曲 小 管 随尿排出 西咪替丁 多环芳烃类 二氯乙酸 帕伐他汀 大鼠肾脏上皮细胞 GroupⅠ:头孢克洛50mg/kg GroupⅡ:头孢克洛50mg/kg 联用丙磺舒100mg/kg GroupⅢ:头孢克洛50mg/kg 联用丙磺舒250mg/kg GroupⅣ:头孢克洛50mg/kg 联用丙磺舒625mg/kg 丙磺舒竞争性地抑制hOAT自血管腔向肾小管细胞的转运, 故可抑制其底物头孢克洛的 肾排泄，升高其血药浓度 肾 排 泄 百 分 数 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 丙磺舒对大鼠体内头孢克洛肾脏排泄的影响 丙磺舒为OAT及OATP抑制剂，维拉帕米及地高辛由P-gp介导，甲氨蝶呤由MRP2介导，联用这些药物后双环铂的肾排泄受到抑制，其结果提示双环铂的肾排泄过程可能有多种转运体参与。 +丙磺舒 +维拉帕米 +地高辛 +甲氨蝶呤 单用双环铂 大鼠肾脏双环铂的排泄 丙磺舒抑制奥斯他韦代谢物 肾排泄， 其血药浓度升高 人体内奥斯他韦活性代谢物Ro640802血药浓度 奥斯他韦+丙磺舒 奥斯他韦 OAT1 丙磺舒 抑 制 青霉素类(OAT3) 头孢类(OAT1) 抗精神病类药(MRPs?) 铂类(OAT or OATP) 甲氨蝶呤(MRP2) 大鼠肾脏MRP