基因与骨肉瘤发生发展及治疗相关研究进展课件.pptVIP

* 制作人：陶醉小石 p53基因的结构 结语 p53基因与骨肉瘤的治疗 p53基因与骨肉瘤的关系 p53基因与肿瘤的关系 p53基因的功能 大部分p53基因的突变好发于 高度保守区第五到第八外显子所编码的130—290位氨基酸残基 p53基因定位于17号染色体的短臂（17p13）上，全长约20kb 含11个外显子和10个内含子，共编码393个基因 中间疏水区 （100-300氨基酸残基） 包括三个高度疏水区 N端 （1-75氨基酸残基） 含有酸性氨基酸残基 C端（310—319氨基酸残基） 为碱性亲水区，主要为中性氨基酸 另：C端还有非专一DNA结合区（370—393氨基酸残基），它能与损伤的DNA所产生的DNA单链及错配部位结合 P53蛋白质 1.细胞循环过程的控制 2.DNA的结合 3.DNA的修复 4.细胞凋亡控制 5.参与细胞的分化和基因的可塑性调控 获得性新功能：不仅只是失去了肿瘤抑制功 能，而且还促进肿瘤的发生和发展 负显性功能：抑制野生型p53基因的活性以及诱导某些突变基因异常表达进而促进肿瘤的发生 调节细胞生长周期 ，使细胞停滞在G1期，使细胞不能进入S期，从而抑制细胞增殖 参与DNA损伤修复 参与诱导细胞凋亡 野生型 突变型 据统计，人类恶性肿瘤50%以上都有p53基因的突变。如结肠癌、肺癌、遗传性视网膜母细胞瘤（RB）、李-法美尼症候群(LFS)、先天性皮肤异色症等。 p53基因与肿瘤 文献报道 是肿瘤抑制基因P53发生突变导致的一种罕见的家族性遗传疾病,特征是早发的骨和软组织肉瘤、乳腺和肾上腺皮质癌、脑肿瘤和急性白血病。这种基因突变会引发癌症，病人会同时得多种癌症，如果有一种癌基因突变就会引发身体内部其它癌细胞裂变。 遗传李-法美尼症候群(LFS) 美国宾州费城儿童医院Dr. KE Nichols等结合文献报告，显示p53基因突变的携带者一定程度上比p53基因正常人群患癌的风险。 美国宾州费城儿童医院 另有文献报道骨肉瘤中p53蛋白高表达与患者生存率密切相关，与肿瘤的病理分级也有紧密的联系 。 p53基因与骨肉瘤的关系 骨肉瘤是最常见的原发于骨组织的恶性肿瘤，居骨恶性肿瘤的第一位，恶性度高，易发生于儿童和青少年。 同大多数恶性肿瘤一样，是涉及多个癌基因激活和（或）抑癌基因失活的多阶段的演变过程。 骨肉瘤相关家族性综合征中已检测到p53基因突变或缺失，该基因突变在骨肉瘤患者中阳性表达提示骨肉瘤恶性程度高,与预后相关 关系？ 骨肉瘤是一种由于基因的缺陷，导致细胞的异常增殖，并好发于长骨干骺端的恶性肿瘤。 现代分子遗传学研究表明，骨肉瘤其本质是染色体上某些特别基因的突变，表现出大范围基因与分子突变，包括染色体区段的增加，丢失与重排，肿瘤抑制基因的失活、钝化，信号传导途径的反常、失效。 随着细胞恶性度的增加，p53蛋白表达呈增高的趋势，其异常表达在肿瘤恶性转化过程中起很大作用，关于 p53蛋白蓄积与临床病理和预后的相关性, 研究结果认为如果检测出 p53蛋白蓄积预示着癌症患者肿瘤侵袭力强, 预后差 。 P53基因变异 P53蛋白蓄积 肿瘤侵袭力强, 预后差 p53基因的异常发生在基因水平上，它的失活或突变与骨肉瘤的形成有关。 Densmore等在人骨肉瘤小鼠转移模型中，采用PEI-p53复合体气溶胶方法，发现可明显减少肺转移灶的数目和大小。 治疗方法最新进展 Mori Y等在骨肉瘤细胞中导入wtp53，结果显示可以抑制肿瘤细胞的生长，并且与化疗有协同作用。 Tsuchiya通过引入野生型p53基因到p53基因缺失的骨肉瘤细胞系，能显著的提高顺铂细胞毒作用和咖啡因的联合抗肿瘤效果。 *