南华大学药学与生物科学学院药物毒理学课件第七章 药物对神经系统的毒性作用.ppt

脊髓损伤 横贯性脊髓炎 大剂量造影剂 急性上行性麻痹 狂犬疫苗 破伤风疫苗 胸腰段脊髓炎 鞘内注射青霉素 永久性脊髓损伤 鞘内注射皮质激素 蛛网膜炎 * （六）神经肌肉损害 神经肌肉综合征 氨基苷类、 新霉素、 多粘菌素B和E、 肌肉神经退行性变 突触前膜 钙通道阻断 氯喹 肌肉生化 功能变化 神经肌肉损害 * （七）周围神经损伤 药物及毒物： 异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。 临床表现： 感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感） 感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失） * （八）精神症状 异烟肼 与维生素B6结构相似，维生素B6是氨基酸代谢的辅酶 氨基酸代谢障碍 中枢抑制性递质g-氨基丁酸减少 兴奋、失眠、惊厥等、健忘症 周围神经损伤 * 利血平 消耗中枢神经递质 去甲肾上腺素和多巴胺 抑郁 糖皮质激素 提高中枢神经系统的兴奋性 欣快、失眠、激动、精神错乱 * 第五节 神经毒性作用的研究方法 神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害的一门学科。毒物和毒素是神经毒理学研究中的无价工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂） 现代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。 * 一 、研究对象 （一 ）整体和全脑 整体实验：体内试验 离体实验：体外试验 互为补充，相辅相成，以获得正确的结论。 * （二）脑组织培养 离体脑片 培养基中保温培育 代谢方面实验 （药物的摄取和代谢） 生物电方面实验 （膜电位，动作电位） * （三）脑分区 腹侧被盖区 伏隔核 * （四）细胞和亚细胞组织的分离 神经元 神经胶质细胞 分离获得 细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢 细胞脂质和蛋白成分的分离 * （五）生物大分子的分离 分离获得 DNA 研究上述分子的含量、结构、功能的变化 脂质 糖脂 糖蛋白 酶 探讨外源化合物神经毒性作用的机制 * （一）建立模拟人体神经系统病变的动物模型 二、研究的方法 惊厥模型 电刺激/ 士的宁 制造 MPTP 一甲基四苯基四氢吡啶 制造 震颤麻痹 （破坏多巴胺能神经元） 毒扁豆碱 制造 震颤麻痹 （增加脑内的Ach） * 动物 震颤麻痹 毒扁豆碱 槟榔碱 匹鲁卡品 脑内Ach增强 （尾核） 烟碱 脑内DA减少 （黑质和纹状体） DA能神经元 破坏 Ach和DA平衡的失调是震颤麻痹的原因 MPTP 一甲基四苯基四氢吡啶 * （二）形态学方法 观察病理形态和组织化学改变 肉 眼 光 镜 电 镜 组织化学 明确神经毒性作用的部位和机制 * （三）电生理学方法 脑电图 诱发电位 肌电图 电生理 明确神经毒性作用的病理生理变化 膜片钳 明确作用机制 * 动作电位 * 膜片钳 * （四）生化学方法 神经病理变化 神经生化学变化 神经组织中 能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑 磷脂的含量变化 密切相关 病变有无及程度 * 神经病理变化 神经生化学变化 神经组织中 能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑 磷脂的含量变化 神经病变相关生化学指标 溶酶体酶 b-葡萄糖醛酸酶 b-半乳糖苷酶 酸性磷酸酶 * 神经病变相关神经递质及相关酶 5-HT 去甲肾上腺素 多巴胺 芳香胺脱羧酶 谷氨酸脱羧酶 乙酰胆碱转移酶 * （五）神经细胞培养的方法 脑 脊髓 后根 神经节 感觉传导神经节 细胞培养 离体 实验 机制探讨 * （六）神经影像学 * （七）行为学研究 1.人的观察 2.动物实验 药物神经毒性作用研究的特点 全面系统 行为科学 神经电生理学 神经生物化学 神经分子生物学 神经组织形态学 神经病学 是否损伤， 剂量閾， 靶组织， 靶细胞， 作用机制 明确 * 神经性毒物作用示意图 接触神经性毒物 结构改变 分子水平 膜水平 细胞器水平细胞水平 多细胞水平 肉眼观 功能缺失 功能精神行为功能神经药理功能电生理 排泄、贮存、失活 吸收、分布、生物转化 原型或活性代谢物进入神经系统 神经性毒物与生物化学靶相互作用 靶相互可逆性 靶相互不可逆性 修复：修复分子水平 修复细胞水平 * 二、受体与神经毒性 中枢神经递质的受体有四种： （1）G蛋白介导的受体； （2）离子通道偶连的门控受体； （3）别构位点电压门控受体； （4）细胞内甾体受体； * 1、直接通路：受体→G蛋白→离子通道 ?乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道 ? GABAB受