抗乙型肝炎病毒药物的耐药管理及援救治疗课件.pptVIP

抗乙型肝炎病毒药物的耐药管理及挽救治疗 魏倪 沈阳市传染病院 内容提要 耐药管理的意义 耐药管理的构成 耐药预防 耐药监测 挽救治疗 耐药管理的意义 核苷类似物需长期服用使HBV耐药风险大大增加 耐药 抗病毒药物效力丧失 病毒载量 ALT升高 影响临床结局 通过有效的耐药管理来预防或减少耐药已成为HBV治疗的重要课题 耐药管理的构成 1 预防耐药 2 预测耐药 3 监测耐药 4 挽救治疗 耐药预防 1.耐药预防是耐药管理的关键一环，同时是最理想的策略 2.严格掌握抗病毒治疗的适应症----合适的患者、合适的时机开始、合适的抗病毒治疗方案，避免不必要的治疗 3.合理应用抗病毒药物— 选择合适的初始治疗药物是预防耐药最有效的措施 避免单药序贯治疗 初始联合治疗方案尚需评估 4.提高用药依从性---治疗依从性差是可能出现HBV复制从而导致药物耐药产生的关键因素之一 耐药预防 严格掌握抗病毒治疗的适应症 ----避免不必要的治疗 治疗前评估： 病毒载量、ALT水平、疾病严重程度、免疫状态等等 耐药预防 药物效能 高效能药物快速完全抑制病毒复制，最大限度减少耐药的发生 低或中等效能的抗病毒药物，病毒复制并选择出耐受抗病毒药物的HBV突变株 药物的基因屏障 基因屏障定义：发生耐药所需要的变异位点数目 基因屏障越高，耐药发生概率越低 初次治疗应选用效能高、基因屏障高的抗病毒药物（如恩替卡韦，替诺福韦）作为一线用药 核苷类初治疗患者，恩替卡韦治疗6年累积的基因型耐药率仅为1.2% 耐药预测---挽救时间点的前移 耐药挽救--出现病毒学突破和反弹甚至生化学突破后再调整治疗 耐药预测---在早期应答的时间点评判疗效，预测长期治疗发生病毒变异的可能性，尽早改变或调整方案 治疗“路线图”概念 Roadmap的局限性 缺乏长期循证医学的证据 不同核苷类药物，因抗病毒作用和耐药特性不同，可能需要选择不同的治疗决策点 仅对治疗1到2年的疗效预测，忽略乙肝的长期抗病毒治疗策略 忽略了需要根据不同疾病需要不同的用药方案 （如轻度相对中重度） 常用药物耐药预测举例 LVD 4周HBV DNA水平 预测5年耐药率 耐药监测 HBVDNA水平动态变化----早期发现耐药变异的重要指标 单独检测ALT水平----对监测耐药既不敏感又不特异 基因型检测耐药-----费用昂贵，在治疗过程中动态监测不现实 HBV DNA监测要点 使用相同的检测方法或在监测过程中尽可能在同一实验室中进行，保持检测结果的一致性 在开始治疗时至少每三个月检测一次HBVDNA HBV DNA检测不出后可考虑每3-6月检测一次 患者接受具有高基因屏障药物治疗，如恩替卡韦和替诺福韦，在最初的治疗阶段可以减少监测频率 理想的策略：患者每三个月检测一次HBVDNA， 同时提高治疗的依从性 基因检测 核苷初治者耐药突变率低且突变群很少量（5%），其临床意义尚未确定的情况下不建议在治疗前行耐药检测1 对核苷类药物经治者可行耐药检测以指导挽救治疗 原发性抗病毒治疗失败(无应答)或者继发性抗病毒治疗失败（病毒学突破），应行HBV基因型耐药检测 常用检测方法 直接PCR测序法:最常用，能够发现新变异位点，作为发现新的治疗药物耐药位点，或发现现有治疗药物新耐药相关位点的检测手段。最低检测限20%, 缺乏一定的敏感性 反向杂交法线性探针检测法:敏感，最低检测限5%,需要多个探针,仅对于已知耐药位点 Inno-LiPA:敏感，最低检测限5%,仅对于已知耐药位点 中国耐药监测的现状 1.HBV DNA检测下限不是指南所用的300拷贝/ml, 而是500或1000拷贝/ml 2.HBV DNA动态检测范围不广，3log10到7log10 拷贝/ml 3.HBV DNA检测敏感度不高，一般有1个对数值的偏差 4.尚未广泛使用国际单位 5.耐药变异位点的监测临床应用很少 挽救治疗大纲 挽救治疗定义 挽救治疗的药物选择原则 不同挽救治疗方案的比较 挽救治疗的时间 目前挽救治疗的局限性 未来挽救治疗方案设计 挽救治疗定义 HBV耐药后的处理称为挽救治疗（Rescue Treatment， Salvage Therapy） 挽救治疗目前缺乏规范定义，且定义内涵也在不断演变 指通过寻求一种新的治疗方法来处理耐药患者，以挽救耐药后可能导致的严重临床后果 挽救治疗的药物选择原则 尽量不选择具有交叉或部分交叉耐药的药物 不同核苷(酸)类似物的耐药途径目前报道主要有5条 挽救治疗 加用或改用另一种有效的抗病毒药物 病毒学突破是耐药的首要迹象，应该在仅有病毒学突破时就行挽救治疗，而不是在已经发生生化突破时再考