抗肿瘤药物对生育功能的影响课件.pptVIP

抗肿瘤药物对生育功能的影响 精子在发生及成熟过程中大约占潜在成熟精子总数75％的生殖细胞凋亡，这一主动死亡过程多受到激素(FSH、LH、T)生长因子与基因的调控。 抗肿瘤药物即能有效的抑制或杀死肿瘤细胞,是否也能直接或间接通过调控因素影响精子生成，并影响生育功能呢? Whitehead等报告，患Hodgkin’s病的男性病人经联合MOPP化疗后，出现严重精子数量减少和/或精子活力降低的发生率超过80% 美国国立癌症防治中心曾报告2283名在儿童和青少年时期接受过化疗的病人，成年后有近15%没有生育 （一）抗肿瘤药物对睾丸 组织学的影响 形态改变； 1988年： Clayton等，化疗时平均10-12岁脑肿 瘤 50例，成年后，睾丸体积明显小 于正常。 1990年：Charac等报告，16-44岁何杰金氏病 97例；其中87例：睾丸体积由 12~17ml 下降到 5~11 ml，明显小 于正常。  组织学改变 1989 Leonard用 成年鼠注入顺铂，发现间质细胞出 现肿胀，坏死、线粒体内质网形态改变 1994，Stanely用成年鼠注入长春新硷观察， 电镜：发现支持细胞连接断裂 1995 Stanely用大鼠注入长春新碱15天后病检发现生 殖细胞染色体边集，细胞碎片中包含皱缩细胞核 或空核等细胞凋亡改变。 1996，Kobayashi 化疗结束2~7年后睾丸活检 19例，光镜：生精细胞消失，曲细精管萎缩， 间质纤维化。 1997 Soichi 等，用TUNEL技术证实丝裂霉素、 VP16、阿霉素、环磷酰胺均可致生精细胞凋亡。 （二）对性腺激素水平的影响 ●1990年Charac等， 对何杰金氏瘤、脑瘤化疗结束后检测发现FSH增高，LHRH异常增强，部分病例LH增高，青春期前患儿化疗结束时性激素水平多正常，但青春期后FSH、LH异常升高，T水平正常，其原因有人解释为生精细胞死亡，引起支持细胞抑制素分泌下调所致，LH增高则是间质细胞功能受损后为保持 T正常水平而发生的一种代偿反应。 （三）抗肿瘤药物对 精子生成的影响 ●1989 Aubiex等报告，30例化疗时平均9岁的肿瘤病儿，其中成年22人中20人无精子 ●1990年 Charac等，对62例接受 COPP化疗方案化疗的何杰金氏病，婚后生育调查：35人：化疗4~13年后结婚均无生育，其中16人化疗前精子数正常，化疗后全无精子。 ●永久无精：见于大剂量痛可宁，环磷酰胺等，可能系药物致干细胞大量死亡所致。 ● 数年内无精，其后部分或完全恢复：见于小剂量瘤可宁，环磷酰胺，短期MOPP方案治疗，可能系干细胞分化受到抑制，与其增殖因子的改变有关。 ●三月内恢复：见于插入DNA链的药物，如秋水仙碱等，主要系杀伤分化中的精原细胞 ，对干细胞无损伤。 二．损伤机理 化疗损害生精功能机制目前尚不完全清楚，推测可能与化疗药物对生精细胞的直接损害、化疗药物的代谢产物干扰生精细胞的代谢而引起的间接损害或化疗后幸存的精原干细胞不能继续分化等因素有关 （一）．对生精细胞的直接损伤 化疗药物是通过作用于细胞的DNA、RNA、蛋白质起到杀伤肿瘤细胞的作用，对其较敏感的生殖细胞更易被损害， 精原干细胞的大量死亡是长期或永久无精的主要原因。 残存生精干细胞不能分化，原因是生精小管内T水平异常增高 （二）．化疗药物分解代谢产生的自由基的损害，如超氧化物自由基，羟自由基等。 自由基化学性质极其活跃，与蛋白质巯基基团结合，攻击各种细胞膜引起膜脂类的过氧化分解，导致内质网结构破坏，内质网酶活力丧失，可溶性酶过漏至原生质，最终细胞死亡。 三、影响损害程度的因素： 1、药物类别：烷化剂毒性最强，抗代谢性类药较弱， 强损伤药：环磷酰胺、瘤可宁、白消安、溶肉瘤素、 氮芥、甲基卞肼。 轻损伤药：长春新碱、阿霉素、甲氮米胺，博莱霉素 可疑损伤药：长春新硷，顺铂，更生霉素，VP16 无损伤：甲胺蝶吟 5—FU