抗结核药物作用和耐药机制课件.pptxVIP

药物作用和耐药机制金尚才国际结核病研究中心，马山，韩国 成功治愈肺结核需要预防细菌对药物发生耐受所致治疗失败预防持留菌复活所致疾病复发杀伤或阻止病灶内结核分枝杆菌的繁殖INH/SM/EMB*正常繁殖菌群：耐药突变株选择性生长，这种情况难以预防，以致发生治疗失败。*缓慢生长菌群：导致结核病复发. 吡嗪酰胺在酸性环境中发挥杀菌作用; 利福平, 杀死其他部位细菌*休眠菌群: 保持静止 (内源性复活) 生长不良繁殖旺盛RIF/PZA 治疗时间? 足疗程/ 规律治疗药物作用情况依据细菌代谢活性和部位而有所不同抗结核药物药物作用和耐药机制1. 由于基因突变导致药物靶标发生变化: - 药物无法结合靶位 - 药物无法活化 (异烟肼, 乙硫异烟胺, 吡嗪酰胺): 过氧化氢酶-过氧化物酶/ 吡嗪酰胺酶2. 靶位过度表达3. 屏障改变:渗透性降低;4. 外排泵?5. 药物灭活酶: ?-内酰胺酶DNA 促旋酶(喹诺酮类)RNA聚合酶(利福平)酸化细胞质（吡嗪酰胺）PABA四氢叶酸MTB二氢喋呤合成酶(对氨基水杨酸, 氨苯砜)核糖体(氨基糖苷类,链霉素,卡那霉素, 丁胺卡那霉素;多肽类,卷曲霉素, 紫霉素)细胞壁生物合成肽聚糖合成: 环丝氨酸分枝菌酸合成: 异烟肼; 乙硫异烟胺阿拉伯半乳聚糖/甘露聚糖合成: 乙胺丁醇结核分枝杆菌细胞壁的化学结构1 疏水性的细胞壁富含20? 厚的脂质层（60%），能耐干燥、强酸碱和杀菌剂；2 细胞壁脂质含量高，结构完整，主要成分为分枝菌酸(≥C85) ，具有抗酸性，抗酸染色阳性。GlycolipidsMycolicacidsMan-cappedlipoarabino-mannanArabino-galactanProteinsPeptidoglycan 发挥重要生物学作用的脂质1 人-脂阿拉伯甘露聚糖： Ara-LAM ?致病性← 乙胺丁醇 抑制脂阿拉伯甘露聚糖合成2 酰化海藻糖?毒力 ?3 分枝糖苷脂 ? 集落形态; 毒力; 噬菌体受体4 分枝菌酸(≥C85) ← 异烟肼 抑制分枝菌酸合成异烟肼的作用机制吡嗪酰胺的作用机制利福平的作用机制利福平阻塞RNA产物的出口通道(以此抑制依赖DNA的RNA合成). RNA聚合酶 (rpoB编码),是由一个核心酶构成的 复合体，包含四条链(α2 ββ’) ，这些亚基与δ亚基相互作用，促使启动子开始转录。乙胺丁醇的作用机制乙胺丁醇通过干扰阿拉伯半乳聚糖中阿拉伯多糖的聚合来抑制阿拉伯半乳聚糖（细胞壁的主要成分）的生物合成，并通过干扰阿拉伯糖基转移酶(embB)来抑制脂阿拉伯甘露聚糖的生物合成。链霉素的作用机制链霉素作用于核糖体 30S小亚基，与16S rRNA (rrs) 903-910位碱基结合，干扰 S12核糖体蛋白(rpsL), 从而抑制翻译过程（蛋白质合成），进而破坏细胞壁结构，抑制呼吸作用，刺激RNA合成。耐药是如何发生的？耐药性的形成和传播普遍敏感的新病例体内的菌群新发病例原发性耐药 治疗失败者获得性耐药耐药突变株形成传播异烟肼，链霉素:10-5-6 利福平:10-6-7 乙胺丁醇:10-4-5诊断和治疗延误管理不善项目规划不当不规律治疗所致耐药发生（细菌被杀死和再生循环理论）Mitchison DA. IJTLD 2(1):10-15, 1998耐药的发生原因 卫生服务提供方: 治疗方案不正确/非标准化方案；治疗管理不佳; 药品供应不足; 非处方药物随意销售; 药物质量差; 没有 DOTS 患者：不规律治疗; 药物吸收障碍;药物不良反应细菌: 病灶中大量结核菌聚集规划的重要性新发病例中高耐药率意味控制规划实施不佳；需要更多药物提高治愈率21与结核分枝杆菌耐药性相关的基因 药物 基因 编码产物利福平 rpoB RNA 聚合酶 katG 过氧化氢酶-过氧化物酶 异烟肼 inhA 烯酰 ACP* 还原酶 ndh NADH 脱氢酶 II ahpC 烷基 氢过氢化物酶链霉素 rpsL S12 核糖体蛋白 rrs 16S RNA阿米卡星/ 卡那霉素 rrs 16S RNA乙胺丁醇 embCAB 阿拉伯糖基转移酶亚基?吡嗪酰胺 pncA 吡嗪酰胺酶(烟酰胺酶)氟喹诺酮类 gyrA DNA 促旋酶亚基A gyrB DNA 促旋酶亚基B乙硫异烟胺 etaA/ ethA 核黄素单加氧酶 inhA 烯酰 ACP* 还原酶* 酰基载体蛋白(ACP)耐药相关基因的突变核苷酸转化2. 核苷酸插入/缺失- 移码3. 完全或部分缺失4. IS6110移位 与结核分枝杆菌耐药相关的基因及其突变Zhang Y et al. Mechanism of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. ASM