药物设计学(第七章 酶抑制剂和肽拟似物)..pptVIP

GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin Peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors 2、基于机理的不可逆抑制剂 （3）β-内酰胺酶抑制剂 舒巴坦 3、过渡态类似物可逆抑制剂 （1）负碳离子样的过渡态类似物 烯醇离子 羧酸负离子 二羟基丙酮磷酸酯 乙醇酸磷酸酯 甘油醛-3-磷酸酯 可作酶抑制剂 （2）正碳离子样的过渡态类似物 异戊烯基二磷酸 中间体 二甲烯丙基二磷酸 异戊烯基二磷酸异构酶 2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸 1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin （3）四面体过渡态类似物 腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂 羟基亚乙基等排体 过渡态抑制剂 肾素的过渡态类似物抑制剂 4、多底物类似物抑制剂 L-天冬氨酸氨甲酰转移酶 N-氨甲酰天冬氨酸 氨甲酰磷酸 L-天冬氨酸 磷酸乙酰-L-天冬氨酸 嘧啶从头生物合成所必需前体 与L-天冬氨酸氨甲酰转移酶的结合强度比前二者高1000倍 5、伪不可逆抑制剂 糜蛋白酶 多肽 催化多肽酰胺键水解 5、伪不可逆抑制剂 糜蛋白酶 催化多肽酰胺键水解 共价加合物 半衰期11h 2-乙氧基-4H-3,1-苯并口恶嗪-4-酮 使糜蛋白酶失活 第二节 肽拟似物 ①肽键的特点：氮原子上的孤对电子与羰基具有明显的共轭作用。 ②肽键具有部分双键性质，因而不能自由旋转。 ③组成肽键的原子处于同一平面，存在顺反异构现象。 ④肽键一般呈稳定的反式构型。 肽单元：肽键与相邻两个碳原子所组成的基团（－Cα－CO－NH－Cα－）。这个单元是一个平面结构，称为肽键平面。 肽键平面 肽键平面可以围绕Cα－C 和 N -Cα单键旋转从而产生肽链的不同构象。 生物活性肽（bioactive peptide）：是沟通细胞间与器官间信息的重要化学信使，通过内分泌、旁分泌等多种方式行使其微妙的传讯功能，从而使机体组合成一个高度协调和严密控制的复杂系统，调节生长、发育、繁殖，代谢和行为等生命过程。由于生物活性肽在体内含量极微，约为10-9～10-6 mol·L－1体液水平，有的肽半衰期短。 如谷胱甘肽、催产素、加压素与促黄体生成激素释放激素等。 酰胺键拟似物 肽类分子的性质： 易水解：口服吸收差、作用时间短 柔性分子结构：选择性低，产生副反应 肽类结构的修饰：生物活性肽的环化、限制性氨基酸的取代肽拟似物：生物活性肽经结构修饰获得的化合物 一、设计原理与方法肽拟似物设计的策略：1、生物活性肽的环化—构象限制 限制单元： 脱氨基半胱氨酸（Cys）衍生物 引入生物活性肽中， 限制构象，增加疏水性 Cys 形成内酰胺形式、二硫桥键合形式 一、设计原理与方法肽拟似物设计的策略：1、生物活性肽的环化—构象限制 连接侧链功能团或肽端 2、限制性氨基酸的取代 甘氨酸 在活性肽序列中，引入限制性氨基酸 丙氨酸（Ala） α α α 甘氨酸的类似物 2、限制性氨基酸的取代 （1）α-甲基化 甘氨酸 丙氨酸（Ala） α –氨基异丁酸 （Aib） α –乙基丙氨酸 α –甲基苯丙氨酸 （2）α,α-二烷基甘氨酸和α-氨基环烷羧酸 n=1 二乙基甘氨酸 n=2 二丙基甘氨酸 二苯基甘氨酸 α-氨基环烷羧酸 Acmc 伸展结构 n=m-3 氨基吡咯酮羧酸 阿片样活性引入物 （3）脯氨酸（Pro）拟似物 Pro α α α 顺式 反式 α α 两面角 Cα－C（O）单键旋转受到制约 N -Cα单键在环内 Nα –Cα环化 Pro 拟似物 六氢-哒嗪-3-羧酸 天然催产素类似物 在 Pro 结构中引入其他官能团 （4）Nα-甲基化 限制旋转 二面角Cα－C和N -Cα旋转限制 有顺反异构 （5）β和γ-环状氨基酸 避免顺反异构 Pro拟似物 β -环状氨基酸 γ-环状氨基酸 一、设计原理与方法肽拟似物设计的策略：3、酰胺键拟似物—假肽设计 假肽：多肽的一个或多个酰胺键被电子等排体取代得到的拟似物。抗酶解 （1）酰胺键的逆转修饰 肽分子结构 偕-二氨基烷基残基 2-烷基丙二酰基残基 反氨基酸残基 （2）酰胺键还原等 -CO-NH- -CH2-NH- -CH2-S-，-CH2-S(