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药物溶解度研究 溶解度基本概念 溶解度系指在一定温度（气体在一定的压力）下，在一定量溶剂中达到饱和时最大溶解得最大的溶质的量。 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或者100ml溶剂）溶解的溶质的最大克数来表示。 溶解度也可以使用物质的摩尔浓度（mol/L）表示。 水是最常用的溶剂，在未注明的情况下，通常物质溶解度是指其在水中的溶解度。 药物的溶解度分为特性溶解度和平衡溶解度。 特性溶解度是指药物不含任何的杂质，在溶剂中不发生解离和缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。 事实上测定中药完全排除药物解离和溶剂的影响等式不易做到的尤其是酸、碱的药物，所以一般测定的都为平衡溶解度。 平衡溶解度（表观溶解度）是指不考虑药物在溶剂中发生的解离等因素，一般测定下的溶解度。 一般使用的药物溶解度即为平衡溶解度。 《中国药典》关于药物的溶解度有以下七种提法： 对于难溶性药物的剂型和制剂的研发常需要考虑其溶解以及与之密切相关的吸收问题。 溶解是药物吸收的前提条件，在pH 1-7和37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1%（10 mg/ml）, 即溶解度在微溶、极微溶解及几乎不溶或不溶范围，这些药物均有可能出现吸收问题。 例如抗肿瘤药物紫杉醇在水中的溶解度极低（0.1 m g/ml）, 常用剂量以每次注射30 mg计算, 即使在1000 ml注射用水中也难以满足治疗浓度。 在处方设计过程中往往涉及剂型选择、溶液pH的调整、增溶剂的选择以及增溶技术的应用等。 溶解度的测定方法 完全溶解：称取研磨成细粉的供试品或者量取液体供试品，置于25±2℃的一定量的溶剂中，每隔5min强力震荡30s，观察30min内溶解情况，如看不见溶质颗粒或者液滴时，可认为完全溶解。 药物特性溶解度测定 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。 在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。 如上图，正偏差表明在该溶液中药物发生解离,或者杂质成分或溶剂对药物有复合及增溶作用等(曲线A)；直线B表明药物纯度高，无解离、与缔合，无相互作用；负偏差则表明发生抑制溶解的同离子效应(曲线C)，两条曲线外推与纵轴的交点所示溶解度即为特性溶解度S0。 药物的平衡溶解度 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度Ｓ,并对配制溶液浓度c作图，如图，图中曲线的转折点Ａ，即为该药物的平衡溶解度。 无论是测定平衡溶解度还是测定特性溶解度,一般都需要在低温(4～5℃)和体温(37℃)两种条件下进行,以便对药物及其制剂的贮存和使用情况做出考虑。如果需要进一步了解药物稳定性对溶解度的影响,试验还应同时使用酸性和碱性两种溶剂系统。 测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间不同。测定取样时要保持温度与测试温度一致并滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。 溶解度参数 溶解度参数δi是与溶剂或者溶质分子间内聚能有关的常数，定义为： δi=（△Ui/Vi）? △Ui为分子间的内聚能，Vi为摩尔体积。 δi是物质极性的一种量度，极性越大，δi值越大。 由于△Ui= △Hv-RT，所以： δi= [（△Hv-RT）/ Vi] ? △Hv为摩尔汽化热，R为摩尔气体常数，T为热力学温度 溶解度参数表示同种分子之间的内聚力，所以两种组分的δ值越相近，它们越能互溶。 药物的溶解度参数直接影响其在生物膜上的溶解。药物溶解度参数与生物膜的溶解度参数越接近，越容易吸收，吸收速率越快；反之亦然。 Bennett和Miller通过相应的研究，计算出整个生物膜的溶解度参数δ平均值为（21.07±0.82）（J*cm-3）1/2 这是与正辛醇δ=21.07（J*cm-3）1/2十分相近的，所以正辛醇常用于测定药物的分配系数。 一些液体和药物的摩尔体积与溶解度参数 药物溶解度热力学分析 固体溶于液体形成溶液是药物溶液中最常见也是最重要的一类溶液。 药物的溶解度与溶剂、溶质的性质以及温度等因素相关。 根据相平衡热力学理论，分析药物的溶解度。 药物溶液 理想溶液 溶液中的任一组分在全部浓度范围内都符合拉乌尔定律的溶液称为理想溶液 “在某一温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压乘以溶剂的摩尔分数” 。 pA＝p*xA 无体积效应、无熵变、无热效应 一般用于稀溶液 在一定温度、压力下，固体药物B溶解