药物设计学 第11章_PPT课件.ppt

药物代谢通常分为两相： 第Ⅰ相（phase Ⅰ）代谢。 第Ⅱ相（phase Ⅱ）代谢。 （一）代谢 三、X-射线单晶衍射技术 片断演化成先导物的三种模式 片断的生长 片断只结合于受体的部分结合位点 以受体结合的第一个片断为核心，经理性设计， 在邻近处逐渐生长成活性强的较大分子 片断的连接 与受体结合的相邻的两个片断经连接基连接成 活性强的较大分子 片断的融合 与受体结合的相互交盖或甚近的两个片断 合并成活性强的较大分子 片断生长：蛋白激酶B(PKB)抑制剂先导物 优化结构要求化合物的配体效率保持在0.30 以上。 基于PKB与苗头物的三维结合特征，发现在苯环对位的结合部位有负性基团和较大的腔穴。 合成了含有碱性基团的化合物，活性提高，虽分子量增大，仍保持了LE值。 加入新的苯环，仍维持了相同的配体效率。 最后在新的苯环上引入卤素，得到高活性。 IC50(μM) 80 12 3.0 0.51 0.20 0.031 0.018 No HA 10 15 15 20 23 21 24 LE(kcal/mol) 0.47 0.48 0.61 0.43 0.40 0.49 0.44 FQ 0.70 0.83 1.05 0.92 0.96 1.09 1.09 片断生长: 周期蛋白依赖的激酶抑制剂 周期蛋白依赖的激酶(CDK)活性取决于周期蛋白的存在，其表达水平与细胞周期相关。抑制CDK可抑制肿瘤生长。 两个氢键和芳环疏水作用 MW=316 IC50=0.66μM LE=0.38 LQ=0.85 Leu81羰基形成氢键, Ile10 and Leu134与苯环的疏水作用 MW=118 IC50=185μM LE=0.57 FQ=0.76 MW=187 IC50=97μM LE=0.39 FQ=0.64 另一思路是去除苯并环,活性减弱, 但LE未降 MW=258 IC50=0.85μM LE=0.44 FQ=0.90 简化后的吡唑4位可向外生长, 氢键给体有利于结合.活性明显提高,LE大增 23 33 MW=337 IC50=0.14μM LE=0.39 FQ=0.97 MW=373 IC50=0.003μM LE=0.45 FQ=1.19 苯甲酰胺的活性略增, LE降低. 苯环离开羰基明面51o, 说明不稳定 苯环2,6位双取代稳定了构象,活性提升, 但进入细胞能力弱, ClogP过大,分子内氢键所致 . MW=395 IC50=0.047μM LE=0.42 FQ=1.06 二氯取代, 对酶和细胞活性均明显增高 MW=362 IC50=0.14μM LE=0.31 FQ=0.79 AT7519 于10μM 对 P450 1A2, 2D6, 3A4, 2C9, 2C19的抑制作用30% 水溶性(HCl盐)：25mg/ml 进入临床研究 苯环换成哌啶, 酶活水平性降低, 但对细胞作用增强 片断生长 + 平行合成：甲基转移酶抑制剂 Hajduk等研究红霉素耐药菌甲基转移酶抑制剂 ，用NMR方法筛选片断分子，发现氨基均三嗪的Ki=1 mM，均三嗪骨架适于平行合成，将甲硫基替换成各种胺基，得到先导化合物，Ki = 8 μM. 片断生长：极光激酶抑制剂 极光激酶(Aurora kinase)调节细胞有丝分裂起关键作用，是抗癌药物的靶标。 用蛋白浸泡技术发现吡唑基苯并咪唑可结合极光激酶A，X-线晶体学研究表明，该化合物结合于在激酶深部的ATP结合位点。 进而发现苯甲酰氨基化合物活性增强，因为占据了一个疏水腔。 为了同时提高对于Aurora B的抑制作用，在苯并咪唑的5位引入吗啉环，提高了对Aurora A和B的抑制活性。 该化合物的小鼠药代动力学性质为：Cl =43 (mL/min)/kg， F= 26%，而血浆蛋白结合率过高(99.5%)。