第十章 抗菌药和抗病毒药 应用化学系 制药1011 尹海燕 第一节 喹诺酮课件.pptVIP

第一节喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类抗菌药是一类新型的合成抗菌药，其作用靶点是原核生物的DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV。 一、喹诺酮类抗菌药的发展 喹诺酮类抗菌药的发展大体上可分为三个阶段： 第一阶段（1962~1969年）报道了萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸等第一代药物，其特点是对革兰阴性菌具有中等活性，对革兰阳性菌和绿脓杆菌几乎无作用，易产生耐药性，在体内易被代谢，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。 第二阶段（1970~1977年）出现了吡哌酸、西诺沙星等第二代药物，抗菌谱扩大，除对革兰阴性菌有较强活性外，对革兰阳性和绿脓杆菌也有作用，耐药性低、副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。临床主要用于泌尿道、肠道及耳鼻喉感染。 第三阶段（1978年至今）出现了一系列含氟的喹诺酮药物，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，抗菌谱广，除对革兰阳性菌和阴性菌有作用外，对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也作用，抗菌作用强，药代动力学性质大大改善，在除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中均有良好的分布，而且耐药性低，毒副作用小，为目前最常用的全合成抗菌药。临床广泛用于泌尿道、呼吸道、皮肤、骨和关节、腹腔、胃肠道感染以及伤寒、败血症、淋病等，这些药物被成为第三代喹诺酮类药物。 二、喹诺酮类抗菌药的分类 按母性结构特征可将喹诺酮类药物分为以下四类。 1、萘啶羧酸类 属于萘啶羧酸类的药物有萘啶酸（第一代）、依诺沙星（第三代）和妥舒氟沙星（第三代）。 2、噌啉羧酸类 属于噌啉羧酸类的药物仅有西诺沙星（第二代）。 3、吡啶并嘧啶羧酸类 属于吡啶并嘧啶类的药物有吡咯酸（第一代）和吡哌酸（第二代）。 4、喹啉羧酸类 喹啉羧酸类药物最多、发展最快，多为第三代药物。其代表药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星。近年来，以诺氟沙星为先导化合物开发出一系列氟代喹诺酮类药物，如洛美沙星、司帕沙星、帕珠沙星等。这些药物抗菌谱广，抗菌作用强，口服吸收好，体内分布广，血药浓度高，已经成为目前临床上最常用的合成抗菌药物。 三、喹诺酮类抗菌药的构效关系及理化性质 1、喹诺酮类抗菌药的构效关系 通过对大量的喹诺酮类药物的结构和生物活性的研究，可将其构效关系归纳如下： （1）A环是抗菌作用必须的基本药效结构，变化较小；其中3位COOH和4位C=O是发挥药效必不可少的部分，与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合。若被其他取代基取代则活性消失。 （2）B环可作较大改变，可以是苯环（X=CH，Y=CH）、吡啶环（X=N，Y=CH）、嘧啶环（X=N，Y=N）等。 （3）1位取代基对抗菌活性的影响较大，可以为脂肪烃基、脂环烃基和芳烃基。若为脂肪烃基，以乙基或与乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基，以环丙基最好；若为芳烃基，可以是苯基或其他芳香基。 （4）5位可以引入氨基，虽对活性影响不大，但可提高吸收能力或组织分布选择性。 （5）6、7、8位的取代基变化范围较大。6、8位分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大，7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均明显增强，以哌嗪基为最好。 （6）在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S）异构体作用最强。 2、喹诺酮类抗菌药的理化性质 （1）喹诺酮类药物结构中的3位羧基和4位酮羰基，极易和金属离子（如钙、镁、铁、锌等）形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，会引起缺钙、缺铁、缺锌等副作用，因此这类药物不宜和含钙、铁等食物（如牛奶等）及药品同时服用，而且老人和儿童不宜多用。 （2）喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在光照下7位哌嗪可发生分解反应；在酸性条件下回流3位羧基可发生脱羧。 四、喹诺酮类抗菌药的作用机理 喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA的合成而导致细菌死亡。 细菌DNA螺旋酶是由2个A亚单位与2个B亚单位组成的具有四叠体结构的蛋白，细菌在合成DNA过程中，DNA螺旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链（后链）切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成负超螺旋。喹诺酮类药并不直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白质合成失控，最后细菌死亡。喹诺酮类抗菌作用的强弱主要取决于药物与DNA螺旋酶的亲和性以及细菌细胞外膜对药物的通透性。 第二节磺胺类药物及抗菌增效剂 一、磺胺类药物的发展 二、磺胺类药物