程序性死亡与细胞衰老.pptVIP

第十三章 程序性死亡与细胞衰老 第一节 细胞的程序性死亡 程序性死亡：受到严格的基因调控、由遗传机制决定的死亡程序控制的细胞死亡方式。对生物体的正常发育、自稳平衡及多种病理过程具有重要的意义。 第一节 细胞的程序性死亡 动物细胞死亡的方式 1、细胞凋亡 2、细胞坏死 3、细胞自噬性死亡 （一）细胞凋亡 1、细胞凋亡的概念 是一个主动的由基因决定的细胞自动结束生命的过程。细胞凋亡又被称为细胞的程序性死亡（programmed cell death , PCD）。细胞凋亡是由遗传控制并在细胞内外信号的调控下完成的。 2、细胞凋亡的形态学特征 凋亡的起始 细胞表面结构消失，细胞间的接触消失；细胞膜完整，仍具有选择透性； 细胞质中，线粒体大体完整，但rER上核糖体脱落，内质网腔膨胀并与质膜融合； 染色质固缩，形成新月形帽状结构沿核膜分布。 细胞凋亡的形态学特征 凋亡小体的形成 核染色质断裂为大小不等的片段，细胞膜反折，包围染色体片段和细胞器，细胞表面形成泡状或芽状突起，以后，逐渐分割成凋亡小体。 凋亡小体被邻近的细胞吞噬消化 apoptosis 凋亡时细胞的形态学改变 细胞凋亡的生化特征 DNA发生核小体间的断裂,产生含有不同数量核小体单位的片段,电泳时形成DNA梯状条带,其大小为180~200bp的整数倍。 组织转谷氨酰胺酶tTG积累达到较高水平。 3、生物学意义 维持多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持，抵御外界各种因素的干扰等。 4、细胞凋亡的检测 细胞凋亡的分子机制 英国科学家悉尼·布雷内、约翰·苏尔斯顿、美国科学 家罗伯特·霍维茨因选择线虫作为新颖的实验生物模 型，找到了对细胞每一个分裂和分化过程进行跟踪 的细胞图谱，而共同获得诺贝尔医学及生理学奖。 秀丽线虫的特点 显微镜下，它通身透明，观察十分容易，它身体中的所有细胞能被逐个盘点并各归其类。 生命周期只有3天 模式生物的特点 结构相对简单，细胞数量少，生命周期短 容易获得并易于在实验室内饲养繁殖； 生理特征能够代表生物界的某一大类群； Caspase家族与凋亡 ◆Caspase家族 在哺乳类找到的一组与ced-3基因同源的基因，构成一个家族，即Caspase家族。 Caspase活性位点是半胱氨酸(Cysteine)，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteine aspartic acic specific protease，即Caspase ◆Caspase活化 ◆胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径 Caspase活化 Caspase自身以非活化的Procaspase存在，其激活则需在两个亚基的连接区的天冬氨酸位点进行切割（裂解活化），结果产生了由两个亚基组成的异二聚体，此即具有活性的酶。 Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡 ◆Bcl-2是一种原癌基因，是ced-9在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡；与线粒体及内质网膜相结合；Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿膜的结构域；Bcl-2家族成员的基因中，常常含有三个保守的Bcl-2同源区，即BH1，BH2和BH3，这三个区域是调节凋亡所必需的结构。 ◆Bcl-2、线粒体与细胞凋亡 Bcl-2、线粒体与细胞凋亡 ◆当Caspase8活化后，它一方面作用于Procaspase3，另 一方面使bcl-2裂解成2个片段，其中含BH3结构域的C-端片段被运送到线粒体，与Bcl-2/Bax的BH3结构域形成复合物，导致细胞色素C释放。CytC与胞质中Ced4同源物Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)结合并活化Apaf-1，活化的Apaf-1再活化Procaspase9，最后引起细胞凋亡 胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径 ◇凋亡信号通路 当细胞接受凋亡信号分子后，凋亡细胞表面信号分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白(Adaptor protein)结合，这些衔接蛋白又募集Procaspases聚集在受体部位，Procaspase相互活化并产生级联反应，使细胞凋亡 ◇Caspases活化后，作用底物： 裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体； 裂解DNase结合蛋白，使DNase释放，降解DNA形成DNA Ladder; 裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、脱落，便于细胞吞噬； 导致膜脂PS重排，便于吞噬细胞识别并吞噬。 细胞凋亡的过程 凋亡过程可大致分成4个阶段： 1、凋亡信号转导 2、凋亡基因激活 3、凋