糖尿病发病机制及治疗（8年制）课件.pptVIP

AMPK在胰岛β细胞胰岛素分泌调控中的作用 在胰岛β细胞,葡萄糖可通过氧化代谢直接改变细胞内的腺苷酸水平,从而影响AMPK活性。 研究表明：AMPK激活可显著降低β细胞内胰岛素含量。同时，也降低葡萄糖刺激的胰岛素释放和胰岛素分泌指数。 胰岛素分泌的调节 营养物质 α-肾上腺素能神经 分类 刺激胰岛素分泌 抑制胰岛素分泌 葡萄糖 甘露醇 亮氨酸 低血糖 激素 生长激素 生长抑素 糖皮质激素 神经 胆碱能神经 血糖调节胰岛素的分泌 葡萄糖转移蛋白 葡萄糖激酶 ATP 线粒体 葡萄糖 葡萄糖 6-磷酸-葡萄糖 糖酵解 ATP ATP敏感性 K+通道 HNF-4α HNF-1α IPF-1 HNF-1β NeuroD 细胞核 内质网 胰岛素分泌 Ca2+ 去极化 Ca2+ 细胞内Ca2+储存 含胰岛素颗粒 Kreb循环 胰岛素分类 一、按制剂来源不同分类 1. 动物胰岛素 2. 合成人胰岛素 猪胰岛素和牛胰岛素 二、 按作用快慢和维持作用时间分类 1.短效胰岛素 正规胰岛素－RI 2.中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素－NPH 3.长效胰岛素 精蛋白锌胰岛素 －PZI 4.混合型胰岛素 NPH：RI（1.5-3:1）;PZI:RI(1:2或1：3) 胰岛素制剂特点 普通胰岛素 低精蛋白锌胰岛素 精蛋白锌胰岛素 混合型（NPH＋RI） 类型 皮下注射作用时间 (h) 开始 高峰 持续 0.5 2-4 6-8 1-3 6-12 18-26 3-8 14-24 28-36 0.5 2-8 18-24 药理作用及机制 一、糖代谢的影响 1. 促进骨骼肌、脂肪对葡萄糖摄取 （1）胰岛素与胰岛素受体结合激活酪氨酸蛋白激酶 （2）引起胰岛素受体底物发生磷酸化 （3） 导致其他蛋白的系列串磷酸化:PI3K、PKB和αPKC （4） 促使GLUT4移位至细胞质膜，加速葡萄糖的转运 . IRS P P p85 p110 Insulin receptor PDKs PI 3K Akt PKCλ/ζ Insulin GLUT-4 vesicle GLUT-4 tanslocation 胰岛素促进糖摄取的分子机制 Membrane Glucose 2. 促进葡萄糖的利用 增加糖酵解：葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸羧激酶 增加糖原合成：糖原合成酶 3. 抑制肝糖异生 （1）减少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK） （2）减少葡萄糖－6－磷酸酶（G6Pase) Cytoplasm HNF-4 GR PPARγ FOXO1 PGC-1 PGC-1 PGC-1 PGC-1 Nucleus Gluconeogenic genes (PEPCK,G6Pase) Oxaloacetate Phosphoenolpyruvate PEPCK Glucose 6-phosphate Glucose G6Pase 肝糖异生 二、脂肪代谢的影响 1. 胰岛素促进脂肪合成 (1) 提供乙酰CoA和还原型辅酶II (NADPH)，以合成脂肪酸 (2) 刺激乙酰COA羧化酶 ，增加脂肪酸合成 (3) 提供合成乙酰甘油所需的甘油 胰岛素抑制脂肪酶 2. 胰岛素抑制脂肪分解 三、蛋白质代谢的影响 1. 胰岛素促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解 2. 减少尿素形成、抑制氨基酸转变为葡萄糖 临床应用 1. 1 型糖尿病 临床应用 联合应用方案 1）餐前短效和睡前中效胰岛素方案 2）餐前短效和早晚餐前长效胰岛素 3）胰岛素泵持续皮下胰岛素注射 4）短效与中效胰岛素混合注射方案 5）中、短效混合胰岛素和睡前中效胰岛素方案 1）2型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者 2）服用口服降糖药，消瘦明显的患者 3）口服降糖药有明显不良反应的患者 2. 2型糖尿病 3. 严重的高血糖，出现尿酮体或严重并发症 4. 出现严重的急性疾病或需进行较大手术 不良反应 低血糖症 过敏反应 胰岛素抵抗 (1) 急性型：清除诱因，并加大胰岛素用量 (2) 慢性型：换用高纯度胰岛素或人胰岛素，并适当调整剂量。 4. 脂肪萎缩：改用高纯度胰岛素 药物相互作用 噻嗪类、速尿、氯苯甲噻嗪抑制内源性胰岛素分泌 糖皮质激素、肾上腺素及β肾上腺素受体激动剂拮抗胰岛素作用 β肾上腺素受体阻断药加重胰岛素的低血糖症 乙醇减少肝葡萄糖输出，可引起应用胰岛素治疗糖尿病人严重低血糖，甚至死亡 第三节 口服降血糖药 促胰岛素分泌剂 磺酰脲类 格列奈类 胰岛素增敏剂 双胍类 格列酮类 ?糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 一、磺酰脲类 第一代：甲苯磺酰脲