新-对COMET的质疑.doc

《学术争鸣》 对COMET的质疑 华中科技大学同济医学院附属协和医院心研所 戴闺柱 应用β-受体阻滞剂卡维地洛和美托洛尔治疗收缩性心力衰竭的比较试验“COMET”, 于2003 年6月5日发表于Lancet杂志，并于2003年9月2日于维也纳ESC会议上报告。试验共入选3029例心衰病人，卡维地洛组（以下简称卡组）与美托洛尔组（以下简称美组）各为1518例，卡组目标剂量为25mg一日二次，美组为酒石酸美托洛尔平片，目标剂量50mg一日二次。入选病例均为NYHAⅡ—Ⅲ级患者，平均LVEF 0.26，平均年龄62岁。结果：一级终点总死亡率卡组为34%，美组40%，危险比0.83（95%CI0.74～0.93P=0.0017。另一一级终点即总死亡率和总住院率的复合终点，卡组74%；美组76%，二组无差异，P=0.122，副作用发生率和撤药率二组无差别。结论认为：卡维地洛对生存率的有利作用优于美托洛尔，可能是由于药理学效应的差别。 值得注意的是，在COMET刊登的同一期Lancet杂志，发表了Dargie H.J的评论，对COMET提出了质疑。在此前后，陆续有不少评论。同样，在ESC会议上，COMET报告的大会点评者：Lüsche TF亦提出了类似的质疑。耐人寻味的是，ESC会议新闻报始终未见到有关COMET的报道；在最后一天会议要点的总结会上，有关心衰部分，提到了CHARM、EPHESUS研究，而与EPHESUS在同一天报告的COMET却未列入总结。 对COMET的质疑主要有以下几点： ⒈美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的β1阻滞作用？ 心力衰竭时，交感神经过度激活对心肌的毒性作用主要通过β1受体介导。即使衰竭心肌β1受体下调，最终β1/β2/α1受体之比为2∶1∶1，仍以β1受体占优势。阻滞β1受体是β受体阻滞剂治疗心衰的一类效应（Class effect）。临床上，心率是判断β1阻滞的公认的指标。在COMET中，卡维地洛50mg/日降低心率13.3次/分，与应用相同剂量的US卡维地洛试验的结果，非常精确地一致。然而，应用酒石酸美托洛尔100mg/日（平均剂量85mg/日）仅仅使心率降低11.7次/分，与MDC（Metoprolol Dilated Cardiomyopathy）试验中应用酒石酸美托洛尔平片150mg /日（平均剂量108mg/日）相比，后者使心率降低却达15次/分。然而，应用美托洛尔成功地治疗心衰的试验，主要是MERIT—HF，共入选3991例患者，它所应用的是美托洛尔控释片—琥珀酸美托洛尔，200mg/日，平均159mg/日，相当于酒石酸美托洛尔106mg/日，它使心率降低14次/分，与MDC试验非常相似。 因此，很难认为COMET中，美托洛尔与卡维地洛达到了同等有效的β1阻滞程度。虽然，心率和血压的差异小，但正如Dargie教授所指出的：HOPE和ALLHAT试验的结果明确地显示，微小的血液动力学变化足以引起临床结果的差别。COMET试验,在治疗16个月后，二组的心率已无差异，但并不能据此认为，长达16个月的心率差异，不会对结果有影响。因为，临床试验的结果表明，应用β受体阻滞剂治疗心衰≥4个月以后,已可改善心肌重塑。 除了β1阻滞程度以外，β1阻滞的持续时间亦是非常重要的，卡维地洛的半寿期为7-10小时，酒石酸美托洛尔普通片半寿期为3-7小时，而琥珀酸美托洛尔控释片的半寿期为11-16小时，因此美托洛尔普通片一日二次口服，不足以达到与卡维地洛相同持续时间的β1阻滞作用。亦就是说，在服药的头2～4 小时内，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小时后，美托洛尔平片降低心率的作用就显著地差于卡维地洛。因此，必须测定傍晚和清晨的心率才能真正比较二者的作用。然而COMET没有这方面的记录。另外，唯一应用美托洛尔平片治疗心衰的MDC试验，是50mg 一日三次，剂量及服药次数均高于COMET。 ⒉美托洛尔的剂量选择是否恰当？这是COMET争议的焦点。任何一个药物比较试验，剂量的选择是关键问题。COMET试验中，卡维地洛的剂量与COPENICUS和US卡维地洛试验的剂量都是一致的；而美托洛尔的剂量不但小于MERIT-HF和MDC中的目标剂量，甚至还小于平均剂量。 由于剂量而造成的结果，还可以从各临床试验治疗组的年死亡率来说明。 Dargie H教授、 McMurray J教授、Hjalmarson等教授均指出：MERIT-HF中，与安慰剂组相比，美托洛尔组降低死亡率34%；比索洛尔在CIBISⅡ中降低34%；卡维地洛在COPENICUS中降低死亡率35%，三者是惊人地相似。而从各个治疗组的年死亡率来分析：COMET试验中，美托洛尔组的年死亡率是10%，接近于MERIT-HF中安慰剂组的年死亡率11%；