中药剂型复方药理研究方法与思路（国家食品药品品评中心）065.ppt

中药新剂型和复方制剂药理毒理研发思路与问题 程鲁榕  国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点） 穿琥宁：穿心莲内酯半酯单钾盐莲必治：穿心莲内酯的亚硫酸氢钠盐 注射用炎琥宁：穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐  一、概述 二、研究思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题 省时、节约的二次开发途径 充分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命 见效快：6月- 3年 投入少：数万- 数十万美圆 效益可观：复方丹参滴丸 云南白药 穿心莲片 穿心莲内酯片 穿心莲内酯胶囊 穿心莲注射液 注射用穿心莲…… 具有依赖性药物的缓释片 成瘾性降低 使用方便(1次/2w) 费用减少 三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输 改变理化特性 增强疗效 降低毒性 提高顺应性 增加理化稳定性 (理化/光） 增加表面积和溶解度 加快溶出速度 优化药物体内特征 穿琥宁注射液 清热解毒、抗炎之功效 穿心莲内酯因难溶于水，经酯化、 脱水，成盐增加水溶性 - 稳定性较差、易水解、氧化等，保存期较短 冻干粉针：稳定性提高-当含水量少于5％，充氮，有效期约达2年 延长半衰期- 维持有效浓度 提高生物利用度- 增加血药浓度 增强靶向选择- 病变部位浓度 保持局部滞留- 有效缓慢释放 定时释放- 针对发病特点 缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度 - 有效维持、降低了剂量 - 减轻了对靶组织的毒性 靶向释放- 降低对其他组织的毒性 便于给药 - 次数 种类 漏药率 便于服用 - 矫味 体积 临床考虑 的重要性 用药人群 成人、老人、儿童 孕妇、正常人与病人 临床适应证 局部与全身 急症与慢性病 剂型的考虑 制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 制剂处方 工艺、质量、辅料 质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标? 可能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求 可能涉及的申报项目 注册分类7. 改变国内己上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 包括：不同给药途径之间相互改变的制剂 局部给药改为全身给药的制剂 药理: 药效 毒理: 急毒、长毒 局部毒性 - 25、26、27#（视情况） 注册分类8：改变国内己上市销售药品剂型的制剂。- 给药途径不变 改剂型- 说明特点 适应证范围原则同原制剂 无质的改变–减免药理毒理 工艺引起质的改变- 药效、急/长毒比较 缓、控释等剂型与其普通制剂进行释放特点的生物学比较    多数中药的特殊性 视情况科学增减 选择合适的方法  研究思路 纯度高的药品考虑药代 多数中药无法进行药代  研究思路 无法进行药代- 侧重比较研究 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究  有条件进行药代的- 侧重比较 针对有效/有毒成分 指标成分或组分 根据结果考虑增减其它研究： 主要试验要求 试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程 药代动力学 有条件进行药代的中药剂型 - 全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药 - 选择性的进行PK（含生物利用度等） 新剂型（如速、缓、控释制剂等） 改变给药途径的制剂   与主要药效、毒理研究相同的剂型 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（