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阿尔茨海默病基因多态性研究最新进展 　　【摘 要】阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）基因方面的研究最近是热点。现已明确的基因：与早发型老年痴呆（early-onset AD）有关的三个诱发突变基因，即位于21号染色体的APP基因、位于1号染色体的早老素-2基因（PS-2）、位于14号染色体的早老素基因-1（PS-1）和与迟发型老年痴呆（late-onset AD）有关的位于19号染色体的载脂蛋白E（APOE）基因。人们已对这些相关基因做过详细的讨论。在这篇综述中，我们将对一些新的相关性基因做以介绍，希望能为临床提供有效的治疗手段。 　　【关键词】阿尔茨海默病；基因多态性；研究；最新进展 　　【中图分类号】R749.16 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0115-01 　　AD又称老年痴呆，是发生于老年期和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统变性疾病。AD可分为家族性AD和散发性AD，其发病机制是研究热点。然而，令人痛心的是，自1993年阐释了与迟发型老年痴呆有关的APOE之后，虽有上千种关于AD发病机制的基因位点被报道，但都未被广泛接受[1]。这些基因中颇受关注的有： 　　1.BACE1基因 　　1999 年，Vassar等用基因工程方法鉴定影响Aβ产量的基因时，首次发现了BACE 1（betasite APP cleaving enzyme）。其基因定位于11q 23.3上，是一个与AD不相邻的基因座。研究显示，BACE1在所有组织中均有表达，但在脑神经元中表达量最高。BACE1定位于胞内分隔室，它在胞内的过分表达增加了β-分泌酶的酶切产物-他们以β-分泌酶酶切位点的产物形式存在。BACE1的纯化产物在体外能正确地将APP底物裂解，显示出β-分泌酶的特异性。BACE1在胞内的反义核酸又能有效地抑制β-分泌酶的酶切水平。 　　2.微管相关蛋白tau的基因 　　tau蛋白是神经元内原纤维纠缠的主要成分，其tau基因位于17q21.1上。tau蛋白过度磷酸化造成了神经元内原纤维的纠缠。中枢退变性疾病：额颞痴呆，被认为是tau基因的第十外显子突变所致。额颞痴呆与AD有相似的病理改变，但却无淀粉样蛋白、老年斑，只存在tau蛋白的沉积。目前已证实tau多态性与AD有关。 　　3.雌激素受体基因 　　雌激素受体基因是另外一个备受关注的基因。因为有这样的事实：进行雌激素替代疗法的女性患AD的几率会降低[3]。雌激素可能是通过降低氧化应激，增加脑部血流量，增加葡萄糖转运而减少AD的发生。现已发现：雌激素受体α基因第一内含子的两个限制性长度多态性位点PvuII 和XbaI 与AD相关[4]。 　　4.最新全基因组相关研究显示：编码血清凝集素（CLU），编码补体受体-1（CR1）和网格蛋白装配蛋白（PICALM）在AD发病机制中凸显出其重要性[2]。Minerva M. Carrasquillo，PhD等在其《CLU，CRI与PICALM的复制与AD关系》研究中指出：CLU，CRI与PICALM是迟发型老年痴呆危险因素的最新证据[5]。 　　CLU基因被认为是AD发病机制的一个基因位点。血清凝集素也被称作载脂蛋白-J，被认为与AD的病理生理有关。血清凝集素在AD患者尸检的大脑前额叶、海马及脑脊液中被发现。AD患者病程越长，其含量越多。血清凝集素被报道与脑萎缩密切相关[6]。 　　在脑内，补体系统激活后形成MAC，MAC具有明显的神经毒性，可直接溶解神经元。经典补体途径可能在AD患者脑组织神经元的凋亡中起重要作用。补体C1q是补体经典途径活化的起始物，通过与A?多价结合，参与老年斑的成核过程。相反，补体C3具有神经保护作用。Rogers等[7]发现C3b有助于血清中A?的清除，这一过程主要与血清中的红细胞C1R有关。 　　据报道，位于PICALM 5’端的 rs3851179基因能够降低迟发型老年痴呆的发生率[8]。PICALM位于11q14.2上，编码涉及胞吞作用的652种蛋白质。而胞吞作用是蛋白质、脂类、 生长因子及神经递质在细胞内移行中的作用重大[9]。PICALM对于神经递质在突出前膜的释放不可或缺，而突出前膜神经递质的释放对于记忆形成和神经元的功能极为重要。并且，PICALM在β-淀粉体脑内清除中起重要作用[10]。 　　展望 　　目前，AD是最富挑战性的疾病之一，被认为是迫在眉睫的公共卫生危机。AD仍有许多未解之谜，从基因角度探究此病的本质仍有重要价值。相信随着相关科学技术的不断发展和研究的不断深入，人们一定会对AD的发病机制有更深入的认识， 从而为临床提供更为有效的治疗手段。 　　参考文献： 　　[1、2] Joh