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阿尔茨海默症研究进展 　　【摘要】 阿尔茨海默症（AD）即老年痴呆症，是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。针对病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对AD的最新研究进展进行综述。 　　【关键词】 阿尔茨海默症； 诊断方式； 治疗手段 　　中图分类号 R742 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）9-0155-03 　　阿尔茨海默症（alzheimer’s disease，AD）是一种多发生在老年期的、多病因的大脑皮质经系统变性病变[1]，其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩，大脑及海马区出现β淀粉样蛋白（Aβ），并在细胞外积累形成老年斑（SP），脑神经细胞内tau蛋白异常聚集，出现由成对螺旋丝（PHF）组成的神经纤维缠结（NTF）、脑皮质神经细胞减少等[2]。其临床表现为进行性记忆障碍、运动障碍、认知障碍等。阿尔茨海默症的病因、发病机理至今不明，给临床的预防及治疗带来了很多困难。笔者从其病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对阿尔茨海默症的最新研究进展进行综述。 　　1 病因及各种发病学说 　　1.1 基因学说 　　通过分子生物学技术，已经为AD的深入研究提供了较好的试验基础。研究表明，有4种基因与AD有关，涵盖了大约50%AD患者的病因[3]。（1）APP基因与早发性家族性AD：APP蛋白是一种跨膜糖蛋白，存在于全身组织细胞膜上，APP降解生成Aβ，Aβ自聚形成极难溶解的沉淀，不断沉积导致老年斑及tau样蛋白，诱导慢性炎性反应，最终导致神经元功能减退，出现阿尔茨海默症。（2）载脂蛋白E（ApoE）基因与迟发AD及散发AD。（3）早老素-1（PS-）和早老素-2（PS-2）基因与AD的关系。 　　1.2 碱能学说 　　近事记忆障碍是早期AD的主要临床症状，而大脑内乙酰胆碱（Ach）浓度被认为与近事记忆相关[4]。胆碱能神经元能合成大量Ach，经投射纤维输送至大脑皮质和海马。研究表明，在AD患者的脑脊液和脑组织中，胆碱能神经元部位的严重缺失、变性以及功能缺陷，损坏了乙酰胆碱能神经，导致学习记忆减退和认知障碍，产生阿尔茨海默症症状。 　　1.3 钙代谢紊乱学说 　　血清钙低还能影响到细胞通透性、细胞间相互作用，干扰细胞的生长发育，同时低钙可使氧自由基生成增加，使神经细胞发生变性，促进AD的发生发展。另外，钙缺乏或钙吸收障碍能够导致血清钙降低，细胞外钙的增加导致钙沉积，而细胞内钙的减少影响了细胞的正常代谢，导致APP的异常裂解和神经纤维缠结的形成[5]。 　　1.4 铝中毒学说 　　铝具有神经毒性，在脑内的以硅酸盐的形式存在于脂褐素颗粒中，容易沉淀于大脑皮质、海马及枕叶等部位[6]，其中海马内含量最高。大脑内铝含量的增高，拮抗镁的作用，阻断磷酸化反应的可逆性，造成蛋白质的代谢发生紊乱，引起了个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊物质的沉积。 　　1.5 自由基损伤学说 　　在细胞及组织衰老及凋亡过程中，神经元产生大量自由基[7]，而自由基可能损伤细胞膜、细胞器，诱导神经元功能凋亡，导致功能严重损害，从而促使AD的形成。另一方面氧自由基增加能促进Aβ的毒性和聚集，使其在脑内过度活跃，导致神经元退行性变而发生AD，而Aβ的聚集也可使自由基的生成更多，这样会造成一种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环。 　　1.6 其他学说 　　有研究表明，AD是一种慢性炎症疾病，与同龄老年人相比，炎症患者长期服用抗炎药物后AD患病率显著降低[8]。另一些资料表明，在AD患者血清中相关病毒抗体浓度增加，所以考虑AD与病毒感染有关，目前已知的病毒有单纯疱疹病毒（HSV）、麻疹病毒和腺病毒。另外，胆固醇水平与AD有关。 　　2 阿尔茨海默症的诊断 　　2.1 生物标志物 　　大量实验研究证实在AD疾病中存在生物标志物[9]，它们广泛存在于脑脊液、血液、尿液中，可以有助于疾病的预防、诊断及治疗，以及追踪疾病的进展。 　　目前常用的脑脊液（CSF）生物学标志物有Aβ1-42、总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、特异位点磷酸化tau等[9]。在AD患者CSF中，P-tau提高了诊断AD的特异性，其中P-tau231及P-tau181可以分别用于鉴别AD和额颞叶痴呆及路易体痴呆，并且两种标志物的敏感性和特异性较高；在CSF中，AD患者T-tau、P-tau、特异位点磷酸化tau升高，CSF Aβ42降低[10]。T-tau和Aβ42的特异性较差。而可以用VILIP-1预测AD的进展，反映AD造成脑细胞损害的程度。 　　近年来，无创性血浆生物标志物的研究逐渐增多[11]。学者研究表明，在轻中度AD患者血液中可以检测出不同浓度的信号蛋白，如白介素-3、-11、-1α及巨噬细胞集