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阿戈美拉汀中间体III新合成方法 　　 　　 摘　要：阿戈美拉汀是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，是一个新型有独特机制的有效抗抑郁药，耐受性良好，不良反应发生率较低。本研究建立了一种新的阿戈美拉汀关键中间体的合成方法，常压条件下，无需使用金属催化剂及毒性大的溶剂，以（7-甲氧基-1-萘基）乙腈为原料，四氢呋喃做溶剂，在NaBH4/CaCl2体系下还原得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，盐酸酸化后得到阿戈美拉汀关键中间体2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐，优化了阿戈美拉汀生产工艺，降低了生产成本。 　　 　　 关键词：阿戈美拉汀　关键中间体　硼氢化钠 　　抑郁症（Depression，DEP）是精神科常见的一种心境障碍，迄今已成为全球性的主要精神卫生问题，至少10%的抑郁症患者可在以后不同时期出现躁狂发作，是危害全人类的常见病、多发病，给个人、家庭和社会带来巨大的损失[1,2]。阿戈美拉汀是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5-HT受体竞争性拮抗活性，代谢稳定，显现出一种MASSA （褪黑素激动剂和选择性5-HT拮抗剂）的新型药理学特性[3,4]。大量临床试验表明阿戈美拉汀是一个新型有独特机制的有效抗抑郁药，耐受性良好，不良反应发生率较低[5,6]。 　　2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐作为阿戈美拉汀合成的关键中间体，已有不少专利文献报道[7-10]。文献7所用方法反应条件苛刻，成本高，且溶剂为苯，毒性大，易造成环境污染。文献8在制备过程中，使用了昂贵的金属催化剂，成本高，且存在安全问题。文献 9也采用了高压加氢的方法合成乙胺盐酸盐，氢化还原压力高达300个大气压，难以实现工业化生产。文献10在1.1Mpa下，以Ni为催化剂，一锅法合成阿戈美拉汀，易致重金属残留。 　　本研究采用了新的合成方法，以四氢呋喃为溶剂，用价格低廉、安全性好的硼氢化钠为还原剂，避免催化加氢及使用毒性大的溶剂，低成本高收率的合成2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐。 　　一、实验部分 　　1.仪器与试剂 　　TCS-D51P300HX2电子天平(西杰天平仪器有限公司)，日本岛津高效液相色谱仪（SPD-M20A检测器，LC-20AT型泵），AVANCE400核磁共振仪（Bruker公司），试剂均为分析纯和色谱纯。 　　2.反应原理 　　2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐的合成路线如下： 　　3.合成方法 　　室温下，将（7-甲氧基-1-萘基）乙腈80 g溶于800 ml无水四氢呋喃中，加入氯化钙90 g，控温0-5℃，分批加入硼氢化钠31 g，加毕，升至室温反应5h。反应毕过滤，滤液于50℃下减压浓缩至干，剩余黄色油状物，加入乙酸乙酯320ml溶解，热过滤，加入盐酸约30ml调PH=2-3,降温析晶，10℃下搅拌1-2h，过滤，滤饼50℃下烘干即得2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐72.5g，收率80%。 MS m/z:：188.07（M+H）， 1H-NMR(CDCl3) δ：8.68 (s, 2H) ;7.89 (m, 1H) ;7.78（m, 1H）;7.31-7.29(m, 2H); 7.02-7.00(m, 2H); 4.80(s, 2H); 3.83(s, 3H) ，元素分析C12H14ClNO, 计算值：C 64.43，H 6.31.。实验值：C64.41，H6.30。 　　二、结果与讨论 　　1.反应溶剂的选择 　　N，N-二甲基甲酰胺和二乙二醇二甲醚对硼氢化钠的溶解性较好，在常温下，硼氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的溶解度大概是18g/100 m，在二乙二醇二甲醚中为10 g/100 ml，但二者沸点均相对较高，后处理麻烦。虽然四氢呋喃对硼氢化钠的溶解度较低，但实验过程发现以四氢呋喃作溶剂，反应可以很好的进行。四氢呋喃沸点为65-66℃易旋蒸除去并回收，简化后处理操作，节约反应成本。 　　2.反应物摩尔比的选择 　　本研究采用硼氢化钠/氯化钙体系还原氰基，对（7-甲氧基-1-萘基）乙腈、硼氢化钠、氯化钙的配比进行试验，结果如表所示，优选7-甲氧基-1-萘基）乙腈：硼氢化钠：氯化钙=1:2:2 　　三、结论 　　本研究采用安全性好的硼氢化钠/氯化钙还原体系，以四氢呋喃为溶剂，高收率的合成2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐，避免使用金属催化剂及毒性较大的有机溶剂，降低了生产成本，提高了经济效益。参考文献[1] 郑虎．药物化学[M]．北京：人民卫生出版社，2008：37．[2] 景新. 阿戈美拉汀对抑郁症有振奋精神的优点[J]. 国外药讯，2006，（5）：20.[3] Borin M，Mocaer E，Porsoh R．Antidepres