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特发性膜性肾病诊治进展 　　【关键词】 特发性膜性肾病；肾病综合征；原发性肾小球疾病 　　文章编号：1003-1383（2013）01-0117-05 中图分类号：R692.3 文献标识码：A 　　特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成年人肾病综合征常见的致病因素， 占成人肾病综合征（neprotic syndrome，NS）的25%～40%，在我国约占原发性肾小球疾病的10%，是国内外NS主要的病理类型之一，约占膜性肾病（membranous nephropathy，MN）的66%。IMN主要的病理特征是肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物沉积，后期出现肾小球基底膜弥漫增厚，上皮侧免疫复合物沉积而形成钉突和（或）相互融合。IMN临床上主要表现为：①肾病综合征（大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和高度水肿），约占IMN的80%，其中的20%可完全缓解，15%～20%可部分缓解，约50%则长期无缓解[1]；②约30%可见镜下血尿，常无肉眼血尿；③约1/3的IMN患者可发生深部静脉血栓，且免疫功能低下易致各种感染。诊断IMN之前须排除病毒（如乙肝病毒、丙肝病毒、HIV）、细菌、真菌等所致的感染、药物（金制剂、青霉胺等）、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等）和肿瘤等继发性因素[2]，因积极治疗原发病或去除致病因素后某些继发性膜性肾病可缓解甚至消失。IMN发病缓慢，肾 　　功能临床上可见自发缓解和渐进性恶化两种不同表现，治疗方面争议较多，所见报道预后差别较大。现对近年来IMN的诊治进展进行如下综述。 　　IMN的发病机制 IMN发病机制至今尚未十分清楚，最早的研究是从对人类膜性肾病动物模型——Heymann大鼠肾炎模型的研究开始而得出循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成所引起自身免疫反应为IMN的主要发病机制这一结论[3]。其中认为megalin受体相关蛋白（receptor associated protein，RAP）为一种稳定的寡聚复合物[4]，是其主要致病抗原，且认为补体C5b9所引起的炎症等局部组织损伤为膜性肾病的主要发病机制。但是，至今仍未发现megalin在人肾小球内表达，在MN患者肾小球上皮下沉积的免疫复合物也检测不出megalin，故用Heymann肾炎模型靶抗原模型中发现的megalin抗原成分及其免疫复合物和补体的局部损伤作用不能解释人类IMN的发病机制。Debiec等于2002年报道了中性肽链内切酶（neutral endopeptidase，NEP）是人类肾小球足细胞产生的致病抗体的靶抗原，认为发生NEP基因突变的母亲在妊娠时，母体产生了针对NEP的抗体，此抗体经胎盘进入胎儿机体并与患儿足细胞上的NEP结合而生成原位免疫复合物，这些免疫复合物诱发补体介导机体发生MN[5]。但后来发现这一理论不能解释成人IMN的发病机制。2009年，人类IMN的足细胞M型磷脂酶A2受体（PLA2R）的发现，对IMN发病机制的研究、IMN的发现、鉴别诊断及治疗均具有重要意义[6]。经查发现70%IMN病人的血清及免疫复合物中均可检测出抗PLA2R抗体，且抗体滴度与病人尿蛋白量有相关性，而在其他原发性肾小球疾病和继发性MN未检测到此抗体[7]。近期有研究者在IMN病人肾活检病理标本中发现存在醛糖还原酶（AR）和超氧化物歧化酶（SOD2），抗AR和SOD2定位于足突细胞电子致密物中[8]，AR和SOD2通常下只表达在肾皮质和髓质部分小管上皮细胞上，但在氧化应激状态下可使肾小球表达SOD2，故认为AR和SOD2亦是人类IMN的致病抗原。因此，很多研究者认为IMN属于自身免疫性疾病。值得重视的是，IMN 还被Th2 介导的体液免疫引起[8，9]，形成以IgG4为主的原位免疫复合物激活补体，导致膜攻击复合物（C5b9） 刺激足细胞释放炎症介质，导致尿蛋白的产生和损伤肾小球基底膜（glomerular basement membrane GBM）。因为 Th2 介导的体液免疫反应，故常无明显炎症细胞参与。上述发病机制，与特发性MN发展相对缓慢有关。NEP、PLA2R、AR及SOD2等原位抗原和Th2介导的体液免疫的发现是新近IMN发病机制研究的主要进展，为临床治疗IMN提供了新方向。 　　IMN的诊断与鉴别诊断 IMN与MN的诊断属于同一种病理学诊断范畴，在逐一排除继发性MN后方可诊断IMN。临床上不能满足于肾活检标本病理形态的粗略观察所得的结论而诊断“膜性肾病”，更应该认真去采集病史、查体、实验室检查和细致的病理形态观察，逐步排除继发MN后才诊断IMN[10]。如继发性MN在光镜下除存在典型膜性肾病病理病变外，往往可见到更明显的系膜细胞的增生、节