调血脂药与抗动脉粥样硬化药分析.ppt

第十二章（p200）调血脂药和抗动脉粥样硬化药 朱忠宁 河北医科大学药理教研室 动脉粥样硬化历程：多阶段发展 血脂的主要成分 血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称，它们是生命细胞的基础代谢必需物质。 一般说来, 血脂中的主要成份是甘油三酯和胆固醇, 其中甘油三酯参与人体内能量代谢,而胆固醇则主要用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。 载脂蛋白 脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转，因此高脂血症也可称为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。 运载血脂的蛋白质称为载脂蛋白(apoprotein) ，有A、B、C、D、E等20余种。 脂蛋白 脂蛋白（lipoprotein）是蛋白质与胆固醇、甘油三酯和磷脂等脂质所组成的球状巨分子复合体。 脂蛋白的结构是由两部分组成, 即疏水性的核心和亲水性的外壳。 脂蛋白 根据脂蛋白密度的不同，将其分为以下四种 乳糜微粒 chylomicron，CM 极低密度脂蛋白 very low density lipoprotein，VLDL 低密度脂蛋白 low density lipoprotein，LDL 高密度脂蛋白 high density lipoprotein，HDL 按病因分类 原发性 继发性 按血脂水平分类 高胆固醇血症 高甘油三酯血症 混合型高脂血症 低高密度脂蛋白血症 高脂蛋白血症分型-表型分型 高脂血症 【临床应用】 与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症 【不良反应】 消化道症状，可延长Q-T间期。禁用于心电图Q-T间期延长者，也禁用于能使Q-T间期延长的药物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔等 降脂药物的选择 【不良反应】 洛伐他汀：少而轻，偶见胃肠道反应，肌病，极少数横纹肌溶解症。无症状性转氨酶升高。 辛伐他汀与洛伐他汀类似，肌病发生率更高。 普伐他汀：能选择性抑制肝脏Ch合成，疗效稳定安全 【药物相互作用】 洛伐他汀 与胆汁酸螯合剂联用：增强降低TC和LDL-C疗效 与吉非贝齐或烟酸类药联用增加TG降幅，也增加肌病率（0.1%到2%和5%） 与环孢霉素及大环内酯类抗生素联用，肌病率增加 影响香豆素抗凝药疗效 2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。 拜斯亭事件 二、胆汁酸结合树脂 代表药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺） 考来替泊（colestipol，降胆宁） Ac-CoA HMG-CoA MVA HMG-CoA还原酶 胆固醇 7α羟化酶 胆汁酸 门静脉 经胆道 胆汁酸 树脂类 ＋ 螯合剂 × 活性 药理作用 阴离子交换树脂，吸附肠胆酸，阻断肝肠循环和反复利用， Ch分解为胆酸↑，LDLR反馈性↑ Ch ↓ TC ↓ 、LDL-C ↓ 。 LDLR 【临床应用】 主要用于TC和LDL-C升高为主的单纯高胆固醇血症. 【不良反应】 较多，胃肠反应，影响脂质、维生素和药物的吸收。 【相互作用】 与其他降脂类药物联用，提高疗效或综合调脂 考来烯胺-普罗布考增效，不良反应减轻 与HMG-CoA抑制剂，治疗严重高胆固醇血症 与纤维酸类药合用，提高混合性高脂血症疗效 依折麦布 【药理作用】 附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇吸收的NPC1L1转运蛋白活性，选择性抑制饮食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运到肝脏中，持久抑制胆固醇的吸收； 降低总胆固醇水平、载脂蛋白B和TG水平，增加HDL-C水平。 与HMG-CoA还原酶抑制剂有协同作用。 三、胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 【临床应用】 原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）。 与他汀类药物联用分别从胆固醇的内、外源途径对血症水平进行调节。 三、胆固醇吸收抑制剂 【不良反应】 少数出现疼痛、痉挛和无力的肌肉失调症状、血清肌酸激酶升高、氨基转氨酶升高、血小板减少。 四、贝特类 【代表药物】 氯贝丁