酶抑制剂和肽拟似物.ppt

酶抑制剂和肽拟似物 酶抑制剂：是通过抑制相应的靶酶而使底物浓度增高或代谢产物浓度降低，通过限制酶催化达到症状的改善和治疗目的。 大多数是在临床试用后才发现它们的这种作用机制的。 过去常将酶抑制剂纳入抗代谢物类，但两者仍有区别，抗代谢物强调的是阻断代谢途径，而不是抑制酶的活性。 酶抑制剂的特征 1、结构上应相似于该酶底物或反应中间体甚至产物，通过与底物相似的方法与酶结合。 分子的大小、电子分布都相似。 因为酶的活性部位大多具有极性基团，可应用代谢拮抗剂设计的有效方法，即更换取代不同电性的取代基，以获得酶抑制剂。 2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度，才能起到抑制作用。 3、抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择性。 如果该抑制剂与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成分发生反应，则在临床上将带来不良反应和副作用。 随着基于机制的酶失活剂的出现，为发展更为专一的抑制剂提供了可能性。 酶抑制剂的类型 酶抑制剂与酶分子活性部位的作用，首先形成酶和抑制剂通过分子间或原子间作用力以共价键或非共价键形式成复合物。 根据成键方式的不同，将酶抑制剂分为共价键结合和非共价键结合的酶抑制剂。 通常依据酶抑制剂（I）与酶（E）结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂与不可逆性抑制剂两大类。 可逆性抑制剂与酶结合。 不可逆性抑制剂则与酶上的一个功能基团形成稳定的共价键。 在竞争性抑制剂研究中，经常出现体外有效的化合物体内却是无效，原因可能有3种: 1、抑制剂的脂水分配系数不合适，不易穿过多种细胞膜而达到靶酶。 2、抑制剂达到靶酶只引起短暂的抑制反应是由于底物的逆转作用使抑制水平达到稳态平衡，不足以引起药理反应。 3、靶酶在代谢途径中不是催化决定速率的步骤，因而亦不能发挥最大效率，故抑制作用对代谢过程几乎无影响。 不可逆抑制剂都具有反应活性的官能团，可与酶上的功能基形成共价键，使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致酶失去活性，即使加入大量底物也不能解除这种失活状态。 根据不同作用机制，将不可逆抑制剂分为3类：1、作用于活性位点的不可逆抑制剂，它是靶酶底物的结构类似物，但含有一个反应性基团，能与靶酶形成共价结合。2、基于机制的酶失活剂。3、伪不可逆抑制剂。 设计原理和方法 近代酶抑制剂的合理设计方法，主要为： 作用活性位点的不可逆抑制剂 基于机制的酶失活剂不可逆抑制剂 过渡态类似物可逆抑制剂 伪不可逆抑制剂 双配体类似物抑制剂 1、作用于活性位点的不可逆抑制剂 两个特征 一是分子中具有与酶可逆结合的部分，这部分在结构上类似于底物或辅酶或肽链片段，目的是将抑制剂引入到酶的活性部位，起到受点识别的作用，故这部分称为识别基团。 二是在识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子。当抑制剂与酶形成初始的可逆的复合物后，由于这些活性基团的反应点接近酶的活性部位，与酶发生反应，导致抑制剂与酶以牢固的共价形式结合，使酶的氨基酸残基变构而使酶失活。 表 作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点 2、基于机制的酶失活剂 在结构上与靶酶的底物或产物相似，当其与酶活性中心结合时，被酶诱导产生反应活性官能团，再与酶共价结合，使酶失活，故又称酶的自杀性抑制剂。 基于机制的酶失活剂具有的结构特征和性能 1、同正常底物的化学结构相似（电性和立体），在酶的识别过程，能达到以较大的亲和力同酶互补结合形成复合物。 2、具有潜在的反应基团或片段，只有经靶酶诱导激活，才转化为反应活性基团或中间体，所以在转运过程中安全性好，毒副作用小。 3、与酶的活性部位共价结合，使酶不可逆失活。 这类抑制剂只有在靶酶诱导激活后才对该靶酶发生化学反应，故具有高度专一性，毒性较低，是它们的优点。 3、过渡态类似物可逆抑制剂 过渡态类似物是一类特异的竞争性抑制剂。 其结构类似于酶反应中不稳定过渡态的底物部分。 因为在酶催化反应和非酶反应中，键的形成和断裂的机制是相似的，所以过渡态类似物将与过渡态相似，它具有底物过渡态的立体形状和电性特征。 因为他们的作用不易为底物浓度增大所逆转，所以在治疗上，比仅与底物相似的经典的抑制剂作用更强、更持久，提高亲和力是该方法的特点。过渡态的能量大于基态的能量，过渡态类似物与底物相比，对酶的亲和力应大得多，结合更为紧密。 设计方法 首先要选择合适的酶作为靶酶； 随后确定所选择靶酶的反应机理和可能的过渡态结构； 最后测试该过渡态类似物的化学稳定性。 过渡态类似物有4类 1、负碳离子样的过渡态类似物 2、碳正离子样的过渡态类似物 3、磷酰基转移的过渡态类似物 4、四面体过渡态类似物 4、双配体类似物抑制剂 许多酶进行催化反应需要有两个或多个底物在酶的活性部位同时进行，形成二元的或多元的复合物。这些底物具有特定的空间方位，相互在酶的活性