器官纤维化分子理课件.ppt

DELIA.LIN DELIA.LIN 器官纤维化分子病理 纤维化(fibrosis)可发生在多种器官，导致器官结构破坏和功能减退，乃至器官衰竭。器官纤维化(organ fibrosis)一直是世界医学的研究热点之一。 慢性肾脏病的主要病理特征为细胞外基质过度沉积，广泛的纤维化。最终导致终末肾功能衰竭的共同通路。肾纤维化的范围和程度与肾功能缺陷具有高度的相关性。 肺纤维化是各种内外致病原引起慢性肺疾病的共同结局 病理过程是肺组织损伤修复失调导致大量细胞外基质重构、过度沉积，最终导致肺组织结构改变和功能丧失 。 肝纤维化：肝脏炎症感染（病毒、细菌、真菌、寄生虫）、毒素损害、肝血流改变、许多先天性代谢异常引起物质在肝脏贮积都可导致肝纤维化，损害肝脏功能。 骨髓纤维化表现为骨髓中胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等纤维组织的异常沉积，代替正常的骨髓造血组织，从而严重影响造血功能。 心血管纤维化： 心肌的进行纤维化伴随心肌（心室）重构和心脏功能减退。 动脉硬化是动脉纤维增性病变，导致血管壁增厚、僵硬而失去弹性和管腔变小。 器官纤维化的发生是组织修复过程过度、过强及“失控”时，过量的细胞外间质（extracellular matrix， ECM）成分沉积在组织内，导致器官纤维化。 一、概念 是指由于各种慢性刺激因素(炎症、免疫、毒素、缺血及血流动力学改变等)导致器官实质细胞发生坏死，纤维结缔组织，包括细胞成分和细胞外基质 (extracellular matrix ECM) 异常增多和过度沉积的病理过程。 程度较轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化(organ scarring)。 纤维化器官其组织内沉积的纤维结缔组织包括细胞成分和ECM两大部分。 纤维化时ECM沉积既有原来基质成分的增多，又出现新的成分。 二、纤维化产生的细胞与分子基础 器官纤维化发生机制从过去病理组织学研究发展到细胞和分子水平的研究。 不同器官纤维化发生机制各有其特点，但基本病理过程相同。 纤维化过程涉及多种细胞、细胞因子和ECM等多个方面。 组织修复失调或组织修复过度的原因是局部组织微环境改变所致。 局部组织微环境的改变: 化学趋化因子及其受体表达增加； 促纤维化细胞因子表达增加，抑纤维化细胞因子表达减少； 氧化应激反应被激活； 脂代谢产物廿烷酸被激活、廿烷酸产生失衡和纤溶系统活性受损等; 金属基质蛋白酶/金属基质蛋白酶组织抑制剂（MMPs/TIMPs）表达失衡. 纤维化的形成涉及到: 细胞 细胞因子 细胞外基质（ECM） 多种因素、多个环节之间相互作用和相互调节的复杂过程，最终的结局是大量ECM沉积。 (一) 细胞学基础 1 实质细胞 创伤、炎症、免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等引起实质细胞损伤，实质细胞的变性、坏死和炎症，释放细胞炎性介质。 2 巨噬细胞 巨噬细胞聚集到损伤的局部： 损伤的开始阶段，局部组织细胞可释放一系列趋化物质，导致巨噬细胞局部浸润，及局部增殖。 活化的巨噬细胞在纤维化中作用： 活化的巨噬细胞本身能产生大量细胞因子，参与纤维化的进程； 使ECM产生细胞增加 TGF-β 、血小板源性生长因子 （PDGF）、结缔组织生长因子(CTGF)、成纤维细胞生长因子（EGF)的分泌； 巨噬细胞自身能产生和分泌I型胶原、FN、硫酸软骨素等ECM成分，直接参与纤维化的形成。 肝细胞慢性损伤刺激活化枯否细胞，活化的枯否细胞通过释放的细胞因子(如TGF-β、IL-1、PDGF和TNF等)的作用再使肝脏星形细胞（HSC）活化。 3、ECM产生细胞 在纤维化形成过程中，组织内有多种细胞参与ECM的产生，这种细胞被称为ECM产生细胞(ECM—producing cells)。 主要是一些间充质细胞(mesenchymal cells)。 在病理情况下，各器官一些实质细胞受到细胞因子刺激，可转变为ECM产生细胞。 器官 细胞外基质产生细胞 专职 非专职