肿瘤分子生物学14. 离子通道肿瘤 胡爱群课件.docVIP

离子通道与肿瘤 一、引言 由于恶性肿瘤对人类健康的严重危害而日益受到人们的关注，国内外对恶性肿瘤的研究投入了大量的人力、物力和财力，包括基础和临床研究两方面。近年来对恶性肿瘤的研究进展迅速，包括肿瘤的病因学、遗传基因、分子流行病学，以及临床方面对传统手术、放射治疗、化学治疗方法的改进，特别是多学科综合治疗概念的提出和应用，新的治疗手段和途径的发明和成功的临床实践。然而在恶性肿瘤的预防、诊断和治疗方面，还没有出现革命性的进步，未知的领域和待解决的问题远远多于我们已获得的知识和已解决的问题，因此对恶性肿瘤的研究具有极大的挑战性和艰巨性，同时又存在巨大的发展空间和成功机会。近年来研究发现位于细胞上的某些离子通道在肿瘤组织和肿瘤细胞上表达上调或下调，离子通道表达的上调/下调对肿瘤的发生、细胞增殖、转移和浸润中起着重要的作用，因此研究离子通道与肿瘤的关系对进一步诠释肿瘤的发生的机理、诊断、预防和治疗具有重要的意义。 二、离子通道(ion channels) 离子通道是一类贯穿细胞膜的亲水性蛋白质微孔道。这些孔隙就是水溶性物质快速进出细胞的通道，离子通道通过其孔道的开放和关闭来调节相应物质进出细胞的速度。1976年德国马普生物物理研究所 Neher 和 Sakmann 两位科学家因发现细胞内离子通道并开创膜片钳技术而获得1991年的诺贝尔生理学与医学奖。 离子通道对离子的透过有较高的选择性，通常以通透性最高的离子命名，如钾离子通道、钙离子通道和氯离子通道等。这些离子通道几乎分布于机体每一个细胞膜上，是维持机体生命活动的重要组份。 离子通道分类：离子通道的开放和关闭, 称为门控。根据门控机制的不同, 将离子通道分为三大类：（1）电压门控性离子通道（voltage-gated ion channels），又称电压依赖性或电压敏感性离子通道，因细胞膜电位变化而开启和关闭, 如钾离子通道、钠离子通道、钙离子通道、氯离子通道四种主要类型, 各型又分若干亚型。（2）配体门控性离子通道（ligand-gated ion channels），又称化学门控性离子通道，该离子的开启主要由神经递质、调质或通道蛋白质与受体分子上的某个结合位点结合而开启， 如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等非选择性阳离子通道。主要由配体作用于相应受体而开放, 同时允许钠、钙 或钾通过。（3）机械门控性离子通道（mechanical-gated ion channels），又称机械敏感性离子通道，是一类感受细胞膜表面张力/应力变化， 实现胞外机械信号向胞内转导的通道, 根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道, 根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。 离子通道生物学功能主要表现在以下几个方面：（1）在神经、肌肉等兴奋性细胞，钠和钙通道主要调控去极化，钾主要调控复极化和维持静息电位, 从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性。（2）调节细胞内cAMP、cGMP、Ca 等第二信使浓度，从而触发肌肉收缩、腺体分泌、蛋白激酶激活和基因表达调节等一系列生理效应。（3）调节血管平滑肌舒缩活动，其中有钾、钙、氯通道和某些非选择性阳离子通道与参与。（4）参与突触传递。 （5）维持细胞正常体积, 在高渗环境中，离子通道和转运系统激活使钠、氯和水分进入细胞内而调节细胞体积增大。在低渗环境中，钠、氯和水分流出细胞而调节细胞体积减少。离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，当编码离子通道亚单位的基因发生突变表达异常或体内出现针对通道的病理性内源性物质时acetylcholine receptor， AChRs AChRs 属于配体门控性离子通道，有开放、失活关闭和静止关闭3种状态，与 ACh 结合后会引发其构象改变，离子通道开放数毫秒，细胞外的阳离子迅速内流，引起细 胞膜局部去极化和产生细胞内离子信号，随后很快进入关闭状态。AChRs 分为毒覃碱型乙酰胆碱受体(muscarinic AChRs，mAChRsAChRs）。mAChR 是一类与毒覃碱高度亲和的、跨膜7次的G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员，迄今已发现5种（M1-M5）类型。M1、M3、M5 与 G?q/11 和 G?13 蛋白相偶联激活磷脂酶C（PLC）和磷脂酶D（PLD），M2、M4 与 Gi 和 Go 蛋白相偶联抑制腺苷酸环化酶。nAChR 是一类位于细胞膜上的、配体门控的阳离子通道蛋白，有5个亚单位组成的同源或异源的五聚体。几十年来，人们普遍认为 nAChRs 只存在于神经系统（神经 nAChRs）和神经肌肉接点（肌肉 nAChRs）。新的研究表明：从单细胞生物到人类的各组织细胞，均能合成乙酰胆碱 (actylcholine, ACh)；nAChRs 和其生理性激动剂 ACh 及乙酰胆碱酯酶（AC