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大环内酯类抗生素macrolides 大环内酯类按其化学结构可分为 ☆ 14 元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉 素、地红霉素等； ☆ 15 元环：阿奇霉素； ☆ 16 元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺 旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙 霉素、柱晶白霉素。 抗菌作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位,16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，阻碍蛋白质合成。 结合位点与林可霉素、克林霉素和氯霉素相同或相近 抗微生物活性 红霉素等沿用大环内酯类品种对需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球菌，以及支原体属、衣原体属等非典型病原体及军团菌属具良好抗微生物作用。 新大环内酯类对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和淋病奈瑟球菌的抗菌活性增强，对支原体属、衣原体属等非典型病原体的作用也明显增强。 适应证及临床应用 ☆ 作为青霉素过敏者的替代药物，用于以下感染：①链球菌属感染；②葡萄球菌属感染；③白喉及白喉带菌者；④气性坏疽、炭疽、破伤风、放线菌病；⑤梅毒、李斯特菌病；⑥心脏病及风湿热患者预防细菌性心内膜炎和风湿热。 ☆ 军团菌病。 ☆ 非典型病原体：支原体、衣原体、弓形 虫、立克次体、分枝杆菌等。 ☆ 厌氧菌或厌氧菌与需氧菌所致的口腔感 染。 ☆ 空肠弯曲菌肠炎。 ☆ 百日咳等。 耐药机制 ☆ 产生灭活酶(酯酶、葡萄糖酶等） ☆ 靶位结构改变：靶位结构甲基化 ☆ 摄入减少、外排增多 革兰阳性菌对红霉素的主要耐药机制为靶位改变，即23rRNA腺嘌呤的双甲基化，导致大环内酯类(macrolides)、林可酰胺(lincosamides)、链阳菌素类(streptogramins B)与靶位的结合下降，而同时对这3类抗生素耐药，称为MLS耐药，编码的耐药基因为erm基因。 MLS又分为内在型（体质性）耐药(cMLS)及诱导型耐药(iMLS)，前者同时对这3类药物耐药，后者对14、15元环大环内酯类耐药，而对林可酰胺类、链阳性菌素B敏感、对16元环大环内酯类部分敏感。 第2个耐药机制为主动外排系统，称为M型耐药，细菌耐药表型为对14、15元环大环内酯类耐药，对16元环大环内酯类、林可酰胺类、链阳性菌素B敏感，耐药基因为mef基因。 细菌对大环内酯类耐药性的上升主要是由主动外排(M型耐药)所致，美国CDC报道M型耐药在所有检测菌中的比率由1995年的7.4%上升至1999年的16.5%（在1999 年的711 株耐药菌中，M型占82%，MLS18%），而同期MLS耐药菌株则相对稳定(3.4%vs 3.7%)。 药代动力学特性 红霉素对胃酸不稳定，口服吸收少，新大环内酯类不易为胃酸破环，生物利用度提高，使其血药浓度、组织细胞内浓度增高。新大环内酯类的半衰期较长，给药次数可以减少，组织浓度高。多数大环内酯类主要由胆管排出，少部分从尿中排出。 不良反应 ☆ 胃肠道不良反应 ☆ 肝毒性 ☆ 心脏毒性 ☆ 耳鸣和听觉障碍 ☆ 过敏反应 ☆ 局部刺激 药物相互作用 大环内酯类主要由肝脏代谢，与肝代谢酶结合、抑制肝细胞色素P450(CYP3A4)的活性，而影响其他药物的体内代谢，主要受影响的药物有：卡马西平、环磷酰胺、特非那丁、氨茶碱等。 根据受影响的程度不同，可分为3 类： ☆ 第一类，减缓合用药物的体内代谢，可产生药物相互作用，如竹桃霉素、红霉素； ☆ 第二类，与其他合用药物的相互作用小，如克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、氟红霉素； ☆ 第三类，与其它药物不产生相互作用，如阿奇霉素、地红霉素、螺旋霉素、罗他霉素。 林可酰胺类(lincosamides) 林可霉素、克林霉素的抗菌谱与红霉素相仿，克林霉素的体外抗菌作用较林可霉素强2~4倍。 ☆ 对G+菌有显著活性。 ☆ 革兰阴性菌中，空肠弯曲菌、黄杆菌属对其敏感 ☆ 人型支原体、沙眼衣原体也有抑制作用。 ☆ 对各类厌氧菌有强大抗菌作用。 ☆ 但肠球菌、G-杆菌、肺炎支原体、MRSA对本 类药物不敏感。 该类药物的作用机制与红霉素相同，主要作用于细菌核糖体50s亚单位，抑制肽链延长而影响蛋白质合成；并可清除细菌表面A蛋白及绒毛状外衣，使细菌易于被吞噬和杀灭。 革兰阳性菌对该类药物耐药主要由于作用靶位(核糖体)的变异所致，即MLS耐药；葡萄球菌属、链球菌属对克林霉素的耐药性也可因产生药物灭活酶或主动外排机制所致。 体内