塞来昔布合成方法与杂质分析-药物化学专业论文.docxVIP

摘要非甾体抗炎药是具有解热、镇痛、抗炎作用的非类固醇结构的药物，临床应用广泛，是临床医师应用较多的药物之一。NSAIDs分为COX-1抑制剂和COX-2抑制剂，传统的非甾体抗炎药为COX-1抑制剂，具有严重的胃肠道副作用。塞来昔布是一种高度选择性的COX-2抑制剂，几乎无胃肠道副作用。本论文对塞来昔布的合成工艺进行了研究，确定了一条经济可行的合成路线。采用对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和对肼基苯磺酰胺盐酸盐为原料，经二步反应成功合成了塞来昔布。本合成工艺反应条件温和、原料易得、生产周期较短、成本低、环境污染小、适合工业化生产。按此工艺合成了3批产品，结果证明工艺重现性好、收率高，总收率可达80.8%。试验还尝试了程序升温的方式合成了塞来昔布，找到了较适合的程序升温方式的反应温度，为以后的工业化生产和科学实验具有很大的指导意义。对按照本工艺合成的样品进行了结构确认，经过对合成的塞来昔布样品进行核磁共振、质谱、红外鉴别、高效液相色谱法鉴别等测试，最终确认了合成的产品与目标化合物塞来昔布结构相符。对合成工艺和反应机理进行分析，猜测了可能产生的工艺杂质，并经过反复试验，合成了6种工艺杂质。采用HPLC法对合成的塞来昔布进行了初步的杂质研究，经过与合成的工艺杂质进行保留时间比对，对产品中的2个检出杂质进行了定性。为以后塞来昔布的质量研究提供了较为详细的资料。关键词COX-2抑制剂；塞来昔布；合成；程序升温；杂质IAbstractNonsteroidalanti-flammatorydrugs(NSAIDs)arenon-steroiddrugswithanti-inflammatory,analgesic,antipyreticpropertiesandwidelyusedinclinicalapplication.NSAIDsproducetheiractivitiesbyinhibitingtheactivityofthecyclooxygenase（COX）.Cyclooxygenaseexistsintheformoftwoisomers(COX-1andCOX-2).TraditionalNSAIDscaninhibitCOX-1andhavevariousadverseeffects.CelecoxibisahighlyselectiveCOX-2inhibitorwithnogastrointestinaladversedrugreactionsastraditionalNSAIDs.Thisthesisisastudyonthesynthesistechnologyofcelecoxib.Onthebasisoftheinvestigationaboutthesyntheticmethodsofcelecoxib,aneconomicalandreasonablesyntheticroutewasstudied.ThetargetcompoundwassynthesizedbytwostepsthroughClaisencondensationandcyclizationfromthestartingcompoundsp-methylacetophenone,ethyltrifluoroacetateand4-Sulfonamide-phenylhydrazinehydrochloride.Thesynthesizingprocessissimple,lowcost,lowenvironmentcontaminationandsuitableforindustrializedproduction.Resultsof3batchesproductssynthesizedaccordingtothistechnologyshowthattheprocesshashighrepeatabilityandhighyield(totalyield:80.8%).Then,anewmethodtosynthesizecelecoxibwasstudiedbyusingprogrammedtemperature.Theappropriatetemperaturesforcondensationandcyclizationwereobtained.Thisnewmethodhasgreatsignificancetotheindustryproductionandscientificresearchinthefuture.Thestructureoftheproducwasconfirmedbyvariousmethods.SpectrumsofH-NMR,MS,IRandHPLCshowthatthesamplesynthesizedis