药物的变质反应与代谢反应.docVIP

第一章 药物的变质反应和代谢反应 在研究药物的化学结构和理化性质的关系时，从生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节控制药物的质量考虑，以保证药物质量的稳定，防止药物变质，做到用药安全，掌握药物的化学结构和与影响药效的化学稳定性的关系是十分必要的。 通常药物在进入人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，使化学结构起变化，多数药物引起药效的下降或消失，少数药物活性增强，药理作用改变，或产生毒性。药物的代谢反应和药物的化学结构稳定性密切相关。 第一节 药物的变质反应 药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。 一、药物的水解反应 盐类药物在水中，离解产生的阴离子或阳离子可与水结合，生成弱酸或弱碱，瞬时达到平衡，使溶液显酸性或碱性，一般不发生变质，但影响药效。例如磺胺嘧啶钠水溶液显碱性，但在吸收空气中的二氧化碳后，溶液中水解产生的氢氧化钠与碳酸反应而形成碳酸氢钠，磺胺嘧啶的磺酰氨基的酸度尚不足与之成盐，平衡被破坏，析出分子型磺胺嘧啶的沉淀。这一溶液稳定性的破坏只影响制剂和使用，未发生药物本质的改变。这类酸性比碳酸还弱的弱酸强碱盐的注射液必须密闭保存，宜制备成粉状针剂，临用时新鲜配制。同理，强酸弱碱盐类药物水溶液也不应与碱性较强的药物配伍，以免弱碱性药物被置换而从溶液中析出。 当药物水解产生新的物质，则变质失效，例如盐酸普鲁卡因的水溶液易分解成对氨基苯甲酸和盐酸二乙氨基乙醇。 （一）水解过程 常见发生水解的药物有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨及含活泼卤素化合物等结构类型。其中，含有酰基的羧酸衍生物最常见。 羧酸衍生物的水解多由亲核剂（如）进攻缺电子的酰基碳，酰基碳原子由平面型杂化变成四面体杂化的过度态，形成新的C－Y键，原有的C－X键断裂，离去，碳原子又恢复平面杂化状。酰基脱离X基团，转换成与Y基团成键，也称酰基转换反应。 例如 酯的碱催化水解是不可逆的： 酯的酸催化水解是可逆的： 酯在酸、碱性下都可以水解，碱性下水解速度比酸性下水解速度快很多，而且水解完全。 酰胺的水解过程和原理与酯相似，水解产物是羧酸和胺。 药物中含有酯或酰胺结构的药物较多，如局部麻醉药、巴比妥类和β-内酰胺类抗生素等，易发生水解反应，C－O键或C－N键的断裂使药物失效。 （二）药物的化学结构对水解的影响 1．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。在RCOX水解时，C－键断裂，为离去基团，与形成，称为离去酸。 常见离去酸的酸性强弱为： HX RCOOH ArOH ROH H2NCONH2 H2NNH2 NH3 常见羧酸衍生物的水解速度为： 酰卤 酸酐 酚酯 醇酯 酰脲 酰肼 酰胺 因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。酚酯比醇酯更易水解是因为酚酯结构中的－OAr的吸电子能力大于－OR的吸电子能力，－OAr结构中的P-π共轭效应，使酚氧基的氧原子电荷密度降低，与酰基碳原子产生相同的正电荷而相互排斥，使C－O键易断裂，而更易水解。酯比酰胺易水解是因为酯的结构中氧原子电负性比酰胺结构中的氮原子电负性大，－OR的吸电子诱导效应比－NHR的吸电子效应强，使酯羰基碳原子的正电荷更强，所以酯比酰胺易水解。同理，酰脲和酰肼比酰胺易水解也是因为二者结构中分别比酰胺多了一个－CONH和－NH2基团的吸电子影响，使酰基碳原子上的电子比酰胺要少，正电荷更高的原故。 2．羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。例如，阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致。 青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。 3．在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。例如在苯甲酸乙酯对位上引入供电子基团，使相应的苯甲酸酸性减弱，水解速度减慢，反之，引入吸电子基团，使相应的苯甲酸酸性增强，水解速度加快. 表2-1 取代基对苯甲酸乙酯水解的影响（60%丙酮水溶液，碱性，25℃） R 酸的pKa值 相对水解速度 H 4.71 1 NH2 4.92 0.029 CH3 4.36 0.403 NO2 3.40 85.1 4．在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代