第八章+塞来克西的生产工艺原理.ppt.pptVIP

第四节 原辅材料的制备、综合利用与“三废”处理 一、 三氟乙酸乙酯（8-6）的制备 1. 工艺原理 三氟乙酸与过量的无水乙醇在浓硫酸催化下酯化，生成三氟乙酸乙酯（8-6）。 2. 工艺过程 将三氟乙酸冷却，在搅拌下加入无水乙醇，反应放热。待放热停止后，慢慢加入浓硫酸催化。加热回流0.5 小时后进行分馏，收集62-64℃馏分。得到（8-6），收率94％。 3. 反应条件及影响因素 三氟乙酸的酯化属于平衡反应，使用过量的反应物乙醇可使平衡向生成（8-6）方向移动。浓硫酸催化剂可缩短反应进程，同时可去除反应生成的水，使反应平衡向右移动。 二、综合利用三、“三废”治理 1. 甲苯的回收套用 在对甲苯乙酮（8-5）的制备过程中使用过量甲苯兼作溶剂，反应结束后减压回收的甲苯经干燥后可回收套用。 2. 甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚的回收套用 1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3）制备过程中回收的甲醇经干燥后可套用。4-[3-(三氟甲基) -5-(4-甲基苯基)- 1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺（塞来克西，8-1）制备过程中使用的甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚可回收套用，乙醇可用于三氟乙酸的酯化。 三、“三废”治理 塞来克西（8-1）生产过程中生成的氯化氢气体可用水及液碱吸收，酸、碱等废水经常规的碱、酸中和处理。 开放性作业 1. 举一例Friedel-Crafts酰基化反应在药物合成中的应用（注：要求是本课上未出现的），指出是在哪个药物中的第几步反应中有应用，详细分析其反应机理，如有可能，请说明该类反应在操作中需注意哪些问题。 2.举一例Claisen缩合反应在药物合成中的应用（注：要求是本课上未出现的），指出是在哪个药物中的第几步反应中有应用，详细分析其反应机理，如有可能，请说明该类反应在操作中需注意哪些问题。 以上作业可二选一，不得重复！可以借助网络、中国期刊网查阅相关文献，或借鉴有关药物合成、化学制药工艺等书籍上的例子。 LOGO 第八章 塞来克西的生产工艺原理 第一节 概述 商品名：塞来克西（celecoxib），西乐葆（Celebrex），塞来昔布 化学名称：4-[3-(三氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-benzenesulfonamide 美国Searle公司研制开发，于1999年1月在美国首次上市的第一个II型环氧化酶（COX-2）抑制剂 本品为浅黄色结晶，无臭，味苦，不溶于水，难溶于乙醇，溶于乙醚、乙酸乙酯及丙酮等有机溶剂，熔点范围160.5～162.3℃。用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病。由于本品对II型环氧化酶（COX-2）的选择性抑制作用，几乎不作用I型环氧化酶（COX-1），IC50分别为0.040μmol/L和15.0μmol/L，因而避免了传统非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）如阿司匹林、萘普生、布洛芬等由于对COX-1 的抑制作用因而引起胃肠道副作用。本品被FDA以特快程序批准上市，1999年12 月本品用于家族性结肠息肉的追加适应症获得通过，使销售额进一步上升。 COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中 功能 稳定细胞功能， 具有强的致炎、 保护细胞 致痛作用 抑制 不良反应 治疗作用 COX-1 和 COX-2的特性比较 PG的生物活性及其代谢的调节 膜磷脂 抑 制 甾体 抗炎药 PGF2 PGE2 TXA2 前列腺素 合成酶 血栓素 合成酶 (血小板) PGI2 前列环素 合成酶 (血管内皮) LT 白三烯 脂氧酶 花生四烯酸 磷脂酶A2 非甾体抗炎药 抑 制 收缩支气管 白细胞趋化 诱发炎症 参与过敏反应 抑制血小 板凝集 扩张血管 收缩支气管 收缩血管 收缩子宫 舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 诱发炎症 保护胃黏膜 促进血小 板聚集 收缩血管 环氧合酶 PGH2 副作用的问题： Merck公司的罗非克西（R