第7章 药物对神经系统的毒性作用(病理毒理学).pptVIP

第 1 节 神经系统的结构功能特点及 药物神经毒性的作用机制 一、神经系统的结构功能特点及对药物毒性的易感性 神经系统的结构与功能 神经组织由神经细胞（神经元）和胶质细胞组成 神经元：再生能力差，死亡的神经元不能通过存活细胞的分裂来取代。中枢神经元损伤后，损伤的部位通常通过星形胶质细胞的增殖来填补，但功能无法恢复。 神经胶质细胞：整个生命周期中均可分裂增殖 分为：星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、施万细胞 轴索 ：是神经元的长突起，可远距离快速传导神经冲动，从细胞本体向其他细胞传递信号。轴索不能合成蛋白质，轴索生长和成分更新所需的蛋白质及突触小泡内的神经递质或其合成所需的酶需由胞体合成，经轴浆运送到轴索；同时，进入轴突的物质也需要通过轴浆运送回胞体进行代谢，再由胞体运送出去。任何影响轴浆运输的因素均有可能损伤轴索，造成神经毒性。 髓鞘（myelin） 是包裹神经元突起的绝缘物质。在中枢神经系统，髓鞘由少突胶质细胞形成；在周围神经系统，髓鞘由施万细胞形成。这两类细胞的胞质突起分层包绕轴索，形成富含脂质的同心圆的螺旋板层即髓鞘。髓鞘的形成和维持有赖于神经系统特殊的代谢性蛋白质和结构蛋白质。 突触（synapse） 神经系统最重要的一个功能是进行信息的传递。突触是完成这一功能的基本单位。一个经典的突触包括突触前膜、突触间隙和突触后膜。当神经元兴奋时，动作电位传至神经末梢，神经末梢释放神经递质进入突触间隙并扩散到突触后膜，作用于特异性受体或通道，引起突触后细胞去极化，这样兴奋从一个细胞传递到另一个细胞。这复杂过程的任一环节受到干扰都可能造成神经系统功能的失调。 血脑屏障(brain blood barrier，BBB) 是机体用以补偿中枢神经系统对毒性物质高敏感性的一种机制，但在某些情况下，也可成为药物作用的靶点而失去屏障效应。 神经系统功能复杂，与其他系统联系广泛 神经系统是机体主要的功能调节系统，控制和调节全身其他系统和器官的活动。神经系统的功能复杂，和其他器官系统联系广泛，因此也容易受药物影响。药物神经毒性的早期损伤效应通常以功能改变为主，表现为大脑功能紊乱或传导障碍。 中枢神经系统新陈代谢率和耗氧量高 正常成人脑只占体重的2.5%，而脑的供血量却占全身供血量的15%；脑的耗氧量占全身耗氧量的20%。因此中枢神经系统易受缺氧、缺血和低血糖的影响而间接受到损害。 神经系统的药物毒性易感性存在个体差异 在神经系统发育和成熟的不同阶段，对毒作用的敏感性不同。如胎儿、婴幼儿对神经毒物较成人敏感。 二、药物神经系统损伤的作用机制 1．损伤神经元 ：干扰神经元DNA的复制，抑制蛋白质的合成，或干扰神经元的能量代谢 2．干扰轴索运输抑制微管微丝功能，干扰轴索运输，使胞体合成的蛋白质、神经递质等不能从胞体运送到轴索及其末梢，造成远端轴索的变性。 3．干扰髓鞘的形成和维持轻度或局灶性髓鞘病变可导致神经传导速度减慢，严重的脱髓鞘可导致神经传导阻断。 4．干扰神经传递系统 第 2 节 药物对神经毒性作用的类型及常见药物 一、药物对神经毒性作用的类型 1．头痛 2．癫痫样发作 3．帕金森综合征 4．神经衰弱综合征 5．精神病样症状 6．听觉和前庭功能损害 7．周围神经病　 二、引起神经毒性的常见药物 （一）中枢神经系统药物 1．阿片类镇痛药 2．镇静催眠药　 3．抗精神病药 4．抗癫痫药 （二）作用于传出神经系统的药物 （三）抗肿瘤药 （四）抗菌药 第 3 节 药物神经毒性的评价及防治措施 一、药物神经毒性的评价 1．神经行为学方法 2．神经病理学方法 3．神经电生理方法 4．神经化学方法 5．分子生物学方法　 6．离体实验方法　 1．神经行为学方法 研究药物的行为毒性，即研究药物特别是低剂量慢性接触对人感觉、学习、记忆、运动等中枢神经系统功能的毒性效应，已成为评价药物神经毒性的重要方法。行为毒理学试验方法可分为一般行为毒理学和行为致畸学两大类。一般行为毒理学主要包括：①一般行为学；②学习能力；③感觉功能；④活动能力；⑤药理学反应性；⑥神经运动能力等6个方面。人和动物的行为致畸学主要包括生长、发育过程中，尤其是胚胎发育期间接触某些药物所引起的行为和发育异常。 2．神经病理学方法 神经系统形态学或组织化学改变是确认神经损害及其病变可逆性程度的重要手段，也是确认神经毒性的最经典方法。一般先进行肉眼观察，并辅以脑的绝对和相对重量；其次，在光学显微镜下观察其基本病变，并进一步应用电子显微镜检查确定毒性作用的精确部位。为确认神经毒性的细胞特异性及某些特殊生化过程的影响，还可应用神经组织化学和免疫组织化学的方法。 3．神经电生理方法 电变化是神经系统最基