药物基因组学与临床用药ppt课件.pptVIP

Chapter 8-1 基因组学与临床用药（P95） 药效的个体差异 遗传差异（遗传/基因多态性，变异） 影响:作用、代谢 遗传药理学（pharmacogenetics） 导致 遗传多态性学 第一节概述 体现 药动学 药效学 吸收、分布影响 转运蛋白多态性4 代谢 代谢酶的多态性6 3节 3节 靶标（蛋白质、酶、通道、受体4）多态性 3节 药物基因组学（pharmacogenomic） 在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的一门新兴交叉学科，主要研究人类基因组信息与药物反应之间的关系。 作用：能够解答为什么不同个体对同一药物的反应有差异；这种差异能否在基因组水平上被科学预测，指导临床正确和安全用药；能否用基因组的多态性信息为创新药物的发现提供指导，减少风险。 药物基因组学 ——药物治疗学的基础 遗传多态性与药物反应多态性关系 新药研究分析患者基因型，做出选择 在基因组水平预测个体用药可能出现的严重ADR 弄清无效或产生严重ADR基因组基础挽救药物 四、临床药物治疗学与相关学科的关系 利用基因芯片技术进行CYP基因分型 个体化抗血小板治疗可改善PCI后疗效 个体化抗血小板治疗涉及选择一种基于血小板功能检测（一种可显示抗血小板药物如氯吡格雷在抑制血小板聚集中的疗效的检测方法）的治疗方法。可给予药物无应答者更大剂量的氯吡格雷或其它抗血小板治疗，如更有效的血小板抑制剂普拉格雷或替卡格雷。氯吡格雷无应答者采用个体化抗血小板治疗是一种治疗策略，旨在达到两个目标：提高缺血性事件风险增加患者的临床疗效，在使用有效血小板拮抗剂的情况下，对氯吡格雷有一定反应的患者不出现出血风险。 Siller-Matula博士最后提出疑问，医生在不知道血压前绝不会调整降压药的剂量，在不知道胆固醇水平前也不会调整他汀类药物，在不知道糖化血红蛋白水平前，同样不会调整降糖药物。那么，我们为什么还要在不知道血小板抑制水平的情况下继续对患者应用血小板抑制剂治疗呢？ 8-2 药物基因组学的研究方法 选择药物作用与体内过程相关的候选基因，鉴定基因序列的变异。常用的研究方法： 1.表型分型：利用探针药物测定代谢酶的多态性。 2.基因分型：提取受试者的DNA直接分析基因变异，如PCR。优点是结果可靠，不受患者身体状况及所用药物影响。 3.基因芯片技术：基因的载体。个体化用药的芯片。如CYP变异影响镇痛麻醉药、抗抑郁药、抗组胺药、抗高血压药的疗效。 8-3 药物基因组学的研究内容 一、代谢酶的多态性对药物代谢影响： 主要代谢：脂溶性药物 代谢酶:CYP,ALDH,BChE,NAT,TPMT,UDPGT （一）细胞色素P450酶系(cytochrome P450，CYP)： 是一个超级大家族酶系，CYP参与药物、致癌物、类固醇激素、脂肪酸等氧化代谢。 该酶蛋白所含血红素+CO 450nm有Amax CYP酶系分家族(阿拉伯数字,如CYP1) 、亚家族(大写英文字母表示,如CYP1A)和酶个体3级(在同一亚家族内根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉伯数字编序，用于区分不同的酶个体，如CYP1A1)。 8-3 药物基因组学的研究内容 1.CYP1：有CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1三个酶，其中CYP1A2主要在肝脏中表达，其含量约占肝脏总CYP酶的13％，仅次于CYP3A和CYP2C，居第三位。 CYP1A1是多环芳烃、前致癌物（烟草）、某些毒物（环境中）的主要代谢酶。该酶有较大的个体和种族差异。存在m1、m2、m3三个基因突变点。探讨CYP1A1与环境引起肿瘤的关系，研究显示吸烟者携带m1、m2突变等位基因是肝癌的易感人群。 8-3 药物基因组学的研究内容 2.CYP2：是CYP酶系中最大的家族，代谢临床用药50％ ，其中前5种亚家族(CYP2A～2E)存在于哺乳动物，CYP2A、CYP2C、CYP2D和CYP2E（除B外）均具有遗传多态性和种族差异。CYP2C是哺乳动物中最大的亚家族。 8-3 药物基因组学的研究内容 CYP2C19酶即为S-美芬妥英羟化酶，CYP2C19遗传变异是S-美芬妥英羟化代谢缺陷的分子基础。除S-美芬妥英外，奥美拉唑、地西泮、去甲西泮、氯胍、环己巴比妥、美沙比妥、阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化也经CYP2C19进行，其中S-美芬妥英、奥美拉唑和氯胍主要经CYP2C19氧化代谢。 有5个突变基因，在人群中分弱代谢者(亚洲人）和强代谢者（白种人） CYP2D6能氧化代谢多种抗心律失常药、β受体阻断药、抗高血压药、三环抗抑