第7章 抗肿瘤药物.pptVIP

第7章 抗肿瘤药物 癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。 抗肿瘤药的应用趋势 1. 从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 1. 细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。 细胞增殖周期及药物作用示意图 2.按生化机制药物分类 ? 干扰核酸生物合成，在不同环节阻止DNA (RNA)的生物合成，属抗代谢药 环磷酰胺(CTX) 机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。 应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。 环磷酰胺性质及应用: 1．磷酰胺基易水解失效 应用：常制成片剂或注射粉针供临床使用。 2．碳氯键 由于受磷酰基吸电子效应的影响，较盐酸氮芥稳定，与碱共热才可水解生成醇和氯离子，同时磷酰胺基水解生成磷酸。故应用：鉴别。将本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。 3. 贮存 应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存。 1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。 2. 在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。 3.在芳烷酸氮芥中，侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强弱有关，侧链碳原子数为3时，作用最强。 合成 盐酸氮芥（chlormethine hydrochloride） 2、乙撑亚胺类 塞替派（Thiotepa ） 本类药物以亚硝脲为基础： N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。 特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。 亚硝基脲类典型药物 4、甲磺酸酯类 白消安（Busulfan） 1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美圆。 S A R 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等的首选治疗药物(联合用药)，还可用作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等的治疗。卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂，几乎无耳毒性。其主要的毒性为骨髓抑制，尤其是血小板减少症。 常用烷化剂类抗肿瘤药物 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 定义 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 抗代谢物 VS 烷化剂 抑制DNA合成代谢,致肿瘤细胞死亡 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 抗代谢药物简介 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 临床应用 抗瘤谱较窄 –相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少 结构特点 结构与代谢物很相似 –将代谢物的结构作细微的改变而得 –利用生物电子等排原理 –以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 生物电子等排体 经典电子等排体 –元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似 –扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 （1）、一价电子等排体 –卤素和XHn基团，X=C、N、O、S （2）、二价电子等排体 –R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’ （3）、三价电子等排体 –