发病机制及诊疗进展ppt课件.ppt

血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗进展 血栓性血小板减少性紫癜（ＴＴＰ） 为 一 组 罕 见 的 微 血 管血栓出血综合征， 临床主要表现为“ 五联征”： 微血管病性溶血性贫血、 血小板减少、 神经精神症状、 肾脏 受 累 和 发 热， 其 诊 疗 困 难， 死 亡 率 高。 ＴＴＰ发病机制 ＴＴＰ分为遗 传 性 和 获 得 性， 后 者 又 分 为 特 发性和继发性。目前认为 ＴＴＰ 发病机制主要涉及以下方面， 其 中 ＡＤＡＭＴＳ１３ 缺 陷 是 ＴＴＰ 发 病 的 中心环节。 １． １ 血管内皮细胞受损 血管内皮细 胞 的 生 理 功 能 与 其 分 泌 功 能 密 切相关。感染或炎 症、 药 物、 器 官 移 植、 免 疫 异 常、 高剪切力血流状态、 补体活化产物等均可损伤内皮细胞， 使其发生活化或凋亡， 导致分泌功能异常， 如内皮细胞黏 附 分 子（ Ｐ －选 择 素 等） 过 度 表 达， ＩＬ －６、ＶＷＦ异常释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现为活化， 而不是凋亡， 但两者均参与 ＴＴＰ的发生发展。 １． ２ ＶＷＦ质量异常 ＶＷＦ是主要由 内 皮 细 胞 分 泌 的 多 聚 体， 具 有参与血小板 粘 附 和 运 载 凝 血 因 子Ⅷ 的 功 能。血 管损伤、 多种激动剂（ 如肾上腺素、 凝血酶等） 均可刺激内皮细胞产生超大型 ＶＷＦ 多聚体（ ＵＬ－ＶＷＦ）。ＵＬ－ＶＷＦ介导血小板粘附内皮细胞表面的能力较正常 ＶＷＦ多聚体强， 还可直接介导血小板之间的聚集。 生理情况下， ＵＬ－ＶＷＦ瞬间被 ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血浆 ＶＷＦ 多聚体， 避免血小板过度聚集所致血栓形成。ＶＷＦ被作为是内皮细胞损伤或 功 能 紊 乱 的 标 志 物 之 一。Ｒｏｍａｎｉ 等 认 为ＴＴＰ的始因是 ＶＷＦ 异常聚集超过一定阈值。但动物 实 验 表 明， 在 ＡＤＡＭＴＳ１３ 活 性 严 重 缺 乏下， 未 发 现 血 浆 ＶＷＦ 水 平 异 常。近 期 研 究 发 现，除 ＡＤＡＭＴＳ１３以外， 还有其他的酶参与 ＵＬ－ＶＷＦ多聚体水平 的 调 节。因 此， ＶＷＦ 质 量 受 多 因 素影响， 其质量异常在 ＴＴＰ发病中起重要作用。 １． ３ ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷 ＶＷＦ裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族 的 第 １３ 位 成 员，命 名 为 ＡＤＡＭＴＳ１３。ＡＤ ＡＭＴＳ１３由肝脏星状细胞和内皮细胞合成， 除直接酶解 ＶＷＦ外， 新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。 １． ３． １ ＡＤＡＭＴＳ１３基因缺陷 遗传性 ＴＴＰ 是由编码 ＡＤＡＭＴＳ１３的 基 因 突 变 导 致 的 先 天 性 ＡＤ ＡＭＴＳ１３缺乏所致。目 前 发 现 超 过１４０ 种 不 同 的基因 突 变。 有 学 者 曾 推 测 ＡＤＡＭＴＳ１３ 基 因 完全缺 乏 将 是 致 死 性 的。Ｆｕｒｌａｎ 等 认 为 单 独 ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏不会导致 ＴＴＰ 急性发 作， 需 有 一 定诱 因 的 存 在。 Ｍｏｔｔｏ 等发 现 完 全 敲 除 ＡＤＡＭＴＳ１３基 因 的 小 鼠 须 诱 发 才 出 现 类 似 人 类 的ＴＴＰ发作， 推测存在 ＡＤＡＭＴＳ１３以外的 ＶＷＦ 裂解酶。Ｔｅｒｓｔｅｅ ｇ等发 现 纤 溶 酶 参 与 ＶＷＦ 多 聚体水 平 的 调 节。国 外 最 新 统 计 发 现， 遗 传 性 ＴＴＰ患者多在２０～４０ 岁首次急性发作， 首 次 发 作 常 存在诱因（ 如妊娠、 酗酒等）， 之后进入反复复发阶段。由此可见， ＴＴＰ 的 发 生 是 基 因 易 感 性 和 环 境 因 素共同作用的结果。  １.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体生成及补体的激活 ①特发性 ＴＴＰ约占 ＴＴＰ患者的７７％， 病因不明， 多数与自身 免 疫 紊 乱 有 关， ９４％～９７％ 获 得 性ＴＴＰ患者血浆 中 可 检 测 出 抗 ＡＤＡＭＴＳ１３ 自 身 抗体。绝 大 数 抗 体 直 接 结 合 ＡＤＡＭＴＳ１３ 羧 基 端活性 区 域 抑 制 其 活 性， 为 抑 制 性 抗 体； １１．５％ ～１７．０％急性获得 性 ＴＴＰ 患 者 存 在 非 抑 制 性 抗 体，推 测 其 与 加 快 ＡＤＡＭＴＳ１３ 降 解、干 扰 ＡＤＡＭＴＳ１３ 与 细 胞 或 其 他 血 浆 蛋 白 间 相 互 作 用 有关。自 身 抗 体 阳 性 及 严 重 ＡＤＡＭＴＳ１３ 活 性 下降， 对诊断获 得 性 ＴＴＰ 具 有 很 高 的 特 异 性。缓解期持续低 ＡＤＡＭＴＳ１３活性是获得性 ＴＴＰ 复发的高危 因 素， 但 并 不 作 为 即 将 复 发 的 标 志。 因此， 缓 解 后 不 需 要