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第11章 制剂新技术 第11章 制剂新技术 第1节 固体分散技术 第2节 包合技术 第3节 脂质体的制备技术 第4节 微囊和微球的制备技术 第5节 生物技术药物制剂 第一节 固体分散技术 【案例】高溶出度尼莫地平分散片 尼莫地平是一种难溶性药物，在37℃水中溶解度仅4.6 μg/mL。将药物以小分子分散于载体中制成固体分散体所得分散片具有服用方便、吸收快、作用持久，吸收快，生物利用度高，稳定性好，患者依从性好、不良反应少、易储藏等优点。 甚至可置于水中分散后单独服用或与果汁、牛奶等同服，适用老人、幼儿和吞服固体困难的患者。 固体分散技术与固体分散体 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。 通过固体分散技术所得到的混合物称为固体分散体(soliddispersion)，亦称固体分散物，是难溶性药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。 固体分散体有什么特点？ (1) 利用不同性质的载体可使药物高度分散，从而达到不同用药的要求； (2) 将药物分散在亲水性材料中，可增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用度； (3) 利用药物分散在难溶性载体材料中可达到延长和控制药物释放的目的； (4) 利用药物的包蔽作用，可延缓药物的氧化和水解，达到提高药物的稳定性的目的； (5) 可掩盖药物的不良气味或减小药物的刺激性； (6) 可将液体药物固体化。 固体分散体的主要缺点是药物在储存过程中易老化，稳定性下降。 二、常用载体材料 对载体材料的要求 1、无毒、无致癌性 2、不与药物发生化学变化 3、不影响主药的化学稳定性 4、不影响药物的疗效与含量测定 5、在一定温度下能熔融成液体，骤冷后又能立即凝结成固体 。 6、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果 7、廉价易得 固体分散体常用载体材料 三、固体分散体的制备方法 【案例】尼莫地平-PVP共沉淀物的制备 【处方】尼莫地平 0.2g PVPk30 1.0g 【制法】 取PVPk301.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇5ml，在80-90℃水浴上加热溶解，加入尼莫地平0.2g，搅匀使溶解，在搅拌下蒸去溶剂，取下蒸发皿置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，过80目筛，即得。 尼莫地平-PVP共沉淀物的制备 注意事项 1、尼莫地平-PVP共沉淀物的制备时, 溶剂蒸发速度是影响共沉淀物均匀性及防止药物结晶析出的重要因素，常在搅拌下快速蒸发，均匀性好，结晶不易析出。如果有药物结晶析出，将影响所制备固体分散物的溶出度。 2、共沉淀物蒸去溶剂后，倾入不锈钢版上（下面放冰块）迅速冷凝固化，有利于提高共沉淀物的溶出速度 四、固体分散体的类型和释药原理 （一）固体分散体的类型 1、简单低共熔混合物 药物与载体材料共熔后，骤冷固化，在冷却过程中同时生成晶核，由于高度分散，两种分子在扩散过程中互相阻拦，晶核不易长大，而是共同析出微晶，并以微晶状态存在。 如奈普生和PEG4000 用熔融法制备固体分散体，当药物与载体的比例为1：4 时，即出现低共熔现象，其低共熔点是37-40 ℃ 。 （一）固体分散体的类型 2、 固态溶液 药物在载体材料中以分子状态分散时，形成固态溶液，也称固溶体。 由于固态溶液中的药物具有很高的分散度，其溶出很快，有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度。 如灰黄霉素与酒石酸制成的固体分散体中药物呈固体溶液状态，溶出速度是灰黄霉素的6.9倍。 （一）固体分散体的类型 3、 共沉淀物 共沉淀物 ( 也称共蒸发物 ) 是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有类似玻璃的性质，如质脆、透明、无确定的熔点等。 如头孢呋辛和聚维酮按照1 ：6的质量比制成固体分散体，经 X 射线衍射技术证实，头孢呋辛是以无定形状态分散在载体中的。 （二）固体分散体的释药原理 1、速释原理 (1)增加药物的分散状态： 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物的溶出与吸收。其中以分子状态分散溶出最快。 （二）固体分散体的释药原理 (2)载体对药物溶出的促进作用： 载体材料可提高药物的可润湿性，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物遇胃肠液后较快被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高。