第十四篇 线粒体遗传病.pptVIP

线粒体OXPHOS→大量的氧自由基→mtDNA损伤→线粒体呼吸链电子传递受阻→电子泄漏于线粒体基质→超氧阴离子增多→线粒体内氧应激水平提高→ mtDNA进一步损伤→线粒体OXPHOS障碍加重 冠心病患者mtDNA5.0kb 的缺失比正常人高8-220倍 (十一) 冠心病 三、核DNA编码的线粒体遗传病 ?由核基因突变导致的线粒体功能损害比较少见，但是目前这种缺陷的发生率在逐渐增加 ? nDNA改变引起的遗传疾病主要表现为线粒体功能障碍，呈孟德尔遗传方式 （一）线粒体蛋白输入缺陷 （二）底物运输缺陷 （三）底物利用缺陷 （四）铁运输缺陷 （五）电子传递链缺陷 表现类型： 网络资源 / 思考题 一、名词解释： 1．mtDNA 2．异质性 3．阈值效应 4. 遗传瓶颈 5．线粒体病 6．LHON 7.Maternal inheritance 二. 线粒体DNA的结构特点。 三、与线粒体突变相关的常见几种疾病。 四、线粒体的多质型与异质性。 * Heart, liver have high concentrations of mt RBC have no mt average mt genomes/cell: 4.6 * * 一些继发原因（肝、肾病，代谢、中毒、缺血、缺氧所致的线粒体功能障碍不包括在内） 一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基突变 错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变: 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。 2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。 3.mtDNA拷贝数目突变 与核基因突变有关。 线粒体病（mitochondrial disease, MD）: 以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。 细胞病变或损伤最敏感的指标之一，是分子细胞病理学检查的重要依据。 特点： 1.MD多数由于线粒体DNA改变而引起。 2.MD具有母系遗传的特点。 3.MD多为神经、肌肉系统疾病。 二、人类线粒体遗传病 细胞损伤中的液泡状线粒体 缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤 线粒体病涉及组织 病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变） 无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体 糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用 ATP产生不足 细胞功能减退甚至坏死 mtDNA突变引起的疾病 中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征. 线粒体脑病: 病变以中枢神经系统为主； 线粒体肌病: 病变以骨骼肌为主； 线粒体脑肌病: 病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌。 （一）Leber遗传性视神经病（OMIM # 535000） Leber遗传性视神经病是以德国眼科医生Theodor Leber的名字命名的，又称Leber视神经萎缩，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病，男女病人比例5:1，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。 Leber T 医生 视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，导致失明；可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。 患者 正常者 11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg精→His组，改变ND4空间构型，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，视神经细胞提供能量不能长期维持视神经完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。 Leber遗传性视神经病(LHON) 11778 G→A 公认的致病性最强的三种原发性突变 11778G→A 90. 9% 3460G→A 1. 8% 14484T→C 7. 3% 其它致病基因位点突变 Leber遗传性视神经病家系 患者多在18~20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显 山东的赵氏家系 26位母系亲属中有21人因LHON失明,其中3人自杀 * 链霉素、庆大霉素、妥布霉素、新霉素、巴龙霉素等氨基糖甙类药物进入耳蜗和前庭毛细胞的线粒体并蓄积，抑制线粒体蛋白质的合成并抑制耳蜗和前庭细胞氧化磷酸化，造成线粒体和细胞受损，启动细胞调亡，最终造成患者听力下降。 A1555G突变 线粒体 12S