20-癌基因、抑癌基因及生长因子.pptVIP

* 癌基因、抑癌基因与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors 第20章 第一节 癌基因 第二节 抑癌基因 第三节 生长因子 本章主要内容 癌基因、抑癌基因与生长因子的关系 癌基因 抑癌基因 生长因子 正调控 负调控 产物 细胞 癌基因 Oncogenes 第一节 原癌基因 (proto-oncogenes, pro-onc) 癌基因 (oncogene) 细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。 也称细胞癌基因 (cellular oncogene, c-onc)。 一、病毒癌基因 病毒癌基因 (virus oncogene, v-onc) 存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 调节和 启动转录 长末端 重复序列 癌基因 正常的病毒基因 产生病毒 核心蛋白 产生逆转录 酶和整合酶 产生病毒 外膜蛋白 产生酪氨酸激酶 病毒基因组结构 LTR gag pol env src LTR RNA病毒粒子 (病毒)RNA RNA 逆转录酶 DNA DNA(前病毒) c-onc DNA v-onc 二、细胞癌基因 特点: 广泛存在于生物界； 基因序列高度保守； 维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 被激活后，导致正常细胞癌变 功能上相关的癌基因家族分类 src家族： 产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。 ras家族： 编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平的调节。 myc家族： 编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转录的作用。 sis家族： 编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。 myb家族： 核内转录因子 蛋白激酶类 甲状腺激素受体 erb 转录因子AP-1 fos、jun 转录因子 c-myc、N-myc、L-myc 核内转录因子 FGF同类物 int-2 PDGF-2 sis 生长因子类 H-ras、K-ras、N-ras 与膜结合的GTP结合蛋白 信息传递蛋白类 血管紧张素受体 mas 5.非蛋白激酶受体 cot、pl-1 raf (mil、mht)、mos 4.胞浆丝/苏氨酸蛋白激酶 met、trk 3.可溶性酪氨酸蛋白激酶 src族 (src、fgr、yes、lck、nck、fym、fes、fps、lym、tkl)abl 2.膜结合的酪氨酸蛋白激酶 M-CSF受体 fms、ros、kit、ret、sea EGF受体相似物 neu (erb-2、HER-2) EGF受体 erb B 1.跨膜生长因子受体 同源的细胞基因 癌基因 类别 细胞癌基因的分类及功能 EGF：表皮生长因子 M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子 PDGF-2：血小板源生长因子-2 FGF：成纤维细胞生长因子 （一）获得启动子与增强子 三、癌基因活化的机制 逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。 （二）染色体易位 在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。 （三）原癌基因扩增 细胞周期中DNA复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。 （四）点突变 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换 ——点突变 (point mutation)，从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。 癌基因激活的结果： 出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物 四、原癌基因的产物与功能 （一）细胞外生长因子 例如： 作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。 sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。 （二）跨膜的生长因子受体 例如 接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。 c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。 （三）细胞内信号传导体 例如： 原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。 非受体酪氨酸激酶 (c-src, c-abl)