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中药对Aβ清除作用研究进展 　　[摘要] β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）在脑组织中聚集和沉积，启动了阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的病理过程。因此，促进Aβ清除，是防治阿尔茨海默病的重要靶点之一。研究证明一些中药复方及提取物能影响淀粉蛋白降解酶的活性，血脑屏障的转运及小胶质细胞的吞噬，促进Aβ清除，改善阿尔茨海默病动物模型的记忆和学习。该文综述了Aβ与阿尔茨海默病关系，Aβ清除机制以及中药对Aβ清除作用。 　　[关键词]中药；β淀粉样蛋白；清除 　　阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是中枢神经系统一种退行性疾病。该病属祖国医学呆证、文痴、郁证、癫证等范畴[1]。病人主要表现是渐进性记忆、学习及其他认知功能的障碍。致病因素有多种，最为重要的是增龄和遗传因素[2-3]。各种原因导致β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）产生和清除失衡，过多Aβ在脑组织中聚集和沉积，是阿尔茨海默病发病的始动因素和中心环节[4-5]。因此，减少Aβ的产生和促进Aβ的清除，是阿尔茨海默病防治研究的一个重要方面[2-3]。中药实验从抑制Aβ的产生到促进神经元损伤的修复，都取得了一定的效果[1，5]。近年来，人们开始认识到脑内Aβ清除减少与晚发性散在性阿尔茨海默病的发生密切相关，Aβ的清除机制成为重要的研究领域[6]。本文就Aβ与阿尔茨海默病的关系，脑内Aβ清除机制以及中药促进Aβ清除作一综述。 　　1Aβ与阿尔茨海默病 　　Aβ是由36～43个氨基酸组成的肽[7]，由β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经β，γ-分泌酶水解而成[8]。Aβ在脑中聚集和沉积，参与阿尔茨海默病的病理过程。Aβ在脑组织沉积形成老年斑（senile plaque，SP）是阿尔茨海默病特征性病理之一[3-4]。Aβ聚集后，具有神经毒性，能和多种细胞表面分子结合，包括受体酪氨酸激酶EphB2和晚期糖化终产物受体RAGE，激活细胞内信号通路，可引起氧化应急损伤，扰乱细胞内钙平衡，抑制海马LTP，损坏线粒体功能，破坏神经递质系统，诱导神经元tau蛋白磷酸化，加重兴奋性氨基酸的神经毒，诱导神经元凋亡，并可以激活胶质细胞的方式产生炎症反应，参与AD的病理的形成[2-3]。 　　Aβ产生和清除的失衡，导致过多的Aβ聚集和沉积，可能是阿尔茨海默病的始动因素[7]。目前已发现APP，PS1，PS2等基因突变导致Aβ产生增加，这是少数早发性家族性阿尔茨海默病发病的根本原因[3]。而脑内Aβ清除减少与占多数的晚发性散在性阿尔茨海默病的发生密切相关[6]。因此，促进Aβ的清除，成为防治阿尔茨海默病的重要靶点。 　　2Aβ的清除 　　在体内，Aβ主要通过以下几种途径降解清除[4， 9]，Aβ通过酶降解；Aβ结合LRP和ApoE形成复合体穿过血脑屏障，在体循环中清除；激活小胶质细胞吞噬Aβ后降解。另外，近年来有研究报道，在阿尔茨海默病和健康人群中发现了内源性抗Aβ抗体，但是它们存在水平很低，在阿尔茨海默病人中呈下降趋势[10-11]。 　　2.1淀粉蛋白降解酶（amyloid-degrading enzymes，ADEs）降解Aβ 最先发现的淀粉蛋白降解酶是2个锌金属蛋白酶，脑啡肽酶（neprilysin，NEP）和胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）。目前这一类酶近20个，包括丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，以及大量的锌金属蛋白酶[12]。大多数是由神经元或神经胶质细胞产生，但也有一些在脑血管上分泌，其活性的降低与脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的发生有关[13]。淀粉蛋白降解酶，最主要的有脑啡肽酶及其同系物，胰岛素降解酶，内皮素转化酶，血管紧张素转化酶，纤溶酶和基质金属蛋白酶等[4，6，14]。一些因素，如年龄，遗传因素和疾病（如高血压和糖尿病）等，会降低淀粉蛋白降解酶的活性，导致阿尔茨海默病的发生[13]。 　　研究发现，在AD动物模型中，上调这些酶活性，能有效清除淀粉样斑块，并改善认知[12]。最近，通过表观遗传学研究，操纵淀粉蛋白降解酶的基因，调节降解酶表达，为Aβ的清除开辟新的路径[14]。 　　2.2血脑屏障（the blood-brain barrier，BBB）对Aβ清除 Zlokovic[15]提出了神经血管假说，认为Aβ跨血脑屏障转运异常导致脑内Aβ清除减少，Aβ聚集和沉积。Aβ的跨血脑屏障转运主要通过低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）及晚期糖基化终产物受体（RAGE）完成[16-17]。LRP-1主要介导脑内Aβ转运出脑，而RAGE主要参与Aβ转运入脑[6