伊曲康唑口服液和静脉两种剂型的药代动力学和药效学综述.docVIP

综述伊曲康唑口服液和静脉用药两种剂型的药代动力学和药效学综述摘要 伊曲康唑是一个具有广谱抗菌活性的三唑类抗真菌剂。它易被吸收，抗菌效果好，这是因为它主要的代谢产物——羟基-伊曲康唑——也具有抗菌活性。最近开发了两种新的剂型：口服液和静脉用剂型，这两种新剂型是把亲脂性伊曲康唑和环式糊精结合在一起。这些剂型在不影响伊曲康唑耐受性的前提下，提高了药物可溶性，与以前的胶囊剂相比，吸收率和生物利用率都有所提高。伊曲康唑口服液和静脉用药剂型可以获得稳定的血浆浓度，对于大范围患者群，是治疗全身系统性真菌感染的理想用药。另外，伊曲康唑可以提供不同的给药途径，这就意味着伊曲康唑的治疗方案可以根据所有患者的不同情况进行改变，包括儿童和重症监护病人。关键词：伊曲康唑，真菌感染，新剂型，药代动力学，药效学前言全身系统性真菌感染是许多潜在疾病和亚健康状态发生恶变的影响因素，如：血液系统恶性肿瘤（血癌，白血病），艾滋病和嗜中性白血球减少症（1，2）。易患人群包括婴幼儿、老年人，同时重症监护病房（ICU）的患者也属于高危人群（3）。在某些地区，真菌感染已经成为地方病，甚至可以感染健康的年轻人（4，5）。因此，全身系统性真菌感染给许多卫生保健部门带来了沉重的经济负担。真菌感染的大部分致病菌为白色念珠菌和曲霉菌属，但是近期，几种非-白色念珠菌属引起的真菌感染发生率有所增加（6，7）。虽然我们了解了很多真菌生物体的流行病学特征，但是导致个体病例真菌感染的决定性因素却常常不清楚。临床和实验室用于诊断主要真菌菌属的方法缺乏灵敏性和特异性，并且这个方法应用于真菌感染早期发现时，也受到限制（8）。因此，在许多病例中，患者接受抗真菌剂的预防性治疗。另一种可以选择的方法是，在诊断明确前已经怀疑真菌感染时，可以先凭经验进行治疗。现在用于治疗和预防全身系统性真菌感染的药物包括：两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑（9）。两性霉素B具有广谱抗菌性，但是很难解决副作用带来的问题。虽然两性霉素B的治疗效果很好，但是不能通过口服吸收，必须通过静脉给药以达到治疗所需的血浆浓度（10）。两性霉素B的静脉用药剂型价格较低，但是需要处理许多随之而来的副作用，特别是肾毒性作用，会使患者的医药开支增加。新的两性霉素B的脂质体剂型的毒性比静脉用药低，但是价格较高，会限制其在临床上的应用。氟康唑具有良好的生物利用率，通过口服或静脉注射都能达到治疗的有效血浆药物浓度。虽然对某些真菌具有较好的抗菌性，但氟康唑的抗菌谱很窄，例如，它对曲霉菌和许多非-白色念珠菌属的真菌不具有抗菌性（11，12）。曲霉菌感染的发生率在上升，并且现在已经成为导致癌症患者死亡的首要致病真菌（13）。由非-白色念珠菌，特别是克鲁斯念珠菌和光滑念珠菌引起真菌感染的发生率也在上升，主要的原因是由于氟康唑的广泛使用（14）。关于真菌对氟康唑产生耐药性的报道频频出现（15），所以当需要可靠的、广谱抗生素治疗时，氟康唑不适合被选作抗真菌剂。伊曲康唑具有广谱的抗菌性，耐受性好，并且和氟康唑相比较，耐药性的发生率较小（16，17）。这个三唑类抗真菌剂具有很好的药效，特别是因为它的主要的代谢产物，羟基-伊曲康唑，也具有一定的抗真菌活性（18）。然而，已经应用了很多年的伊曲康唑胶囊剂，药物吸收程度的变化很大（18）。部分的原因是：要想达到满意的吸收率，需要胃内的酸性环境和胃内食物。因此，许多患者因为下面的原因导致吸收减少，如：不能服用固体剂型的药物、食物摄入量降低、频繁呕吐或者难以吞咽胶囊（19，20）。另外，骨髓移植（BMT）患者，移植物抗宿主病(graft-vs-host disease)，上段胃肠道畸形的一系列疾病，都可以导致对伊曲康唑胶囊的吸收率降低。通过对提高伊曲康唑吸收率和生物利用率的深入研究，开发了两个新剂型——口服液（OS）和静脉用药（22）。这些新剂型把亲脂性伊曲康唑和羟丙基-?-环式糊精结合，羟丙基-?-环式糊精是代替葡萄糖分子的一个环状结构。环式糊精的应用提高了伊曲康唑的吸收率，并且最后从根本上提高了药物的生物利用率（图1）。在这篇综述中将讨论：伊曲康唑两种新剂型的药代动力学、药效学以及在治疗结果上的优势。图1环式糊精分子结构图1环式糊精分子结构伊曲康唑的药代动力学和药效学伊曲康唑药物剂型应用的药代动力学和药效学的许多方面问题常被忽视。伊曲康唑是亲脂性的，并且和血细胞、血浆蛋白，首先是白蛋白结合紧密，只有0.2%的药物未被结合，处于游离状态。正如预料的那样，因此，伊曲康唑在许多体液，包括脑脊液和眼内液体（房水）中的浓度比血浆中低（16）。尽管伊曲康唑和血浆蛋白结合紧密，但是也要考虑其在组织中的浓度，其表观分布容积较大，大约为11L/kg。因为抗真菌剂具有亲脂性，如：伊曲康唑，因此，和游离的药物浓度相比，和蛋白及组织结合的药物浓度更