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自身免疫性疾病治疗用免疫抑制剂 　　摘要 近年来，免疫抑制剂已被广泛用于抑制器官移植后的排异反应和治疗自身免疫性疾病。免疫抑制剂的种类繁多，作用机制多样。根据作用机制，目前常用的免疫抑制剂可分为选择性和非选择性免疫抑制剂两大类。本文就自身免疫性疾病治疗用免疫抑制剂作一概要介绍，以期能为新免疫抑制剂的研究与开发提供一些参考。 中国论文网 /6/viewhtm 　　关键词 免疫抑制剂 自身免疫性疾病 作用机制 　　中图分类号：R979.5： R593.2 　　文献标识码：A 　　文章编号：1006-1533（2016）01-0003-04 　　免疫抑制剂是一类对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关的细胞增殖及功能，进而降低机体的免疫反应，临床上多用以防治免疫功能异常所致的自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AID）。多数免疫抑制剂的免疫抑制作用没有特异性和选择性，表现为既可抑制免疫病理反应，义可干扰正常的免疫应答；既可抑制体液免疫，义可抑制细胞免疫。 　　AID是一类自身免疫耐受被打破，激活了的免疫系统攻击自身抗原，由此引起组织（器官）损害的疾病，但病因和发病机制均尚不清楚。目前，AID的治疗丰要依靠糖皮质激素和免疫抑制剂，其中用于AID治疗的免疫抑制剂可按照作用机制分为数类（表1）。 　　1.分类 　　1.1 选择性免疫抑制剂 　　I.l.I 选择性T细胞抑制剂 　　环孢素A （cyclosporin A） 是一种从真菌TolypocladiuWI inflaturri Garris的代谢产物中分离、纯化得到的由II个氨基酸组成的环肽，是一种丰要作用于Th细胞的选择性T细胞抑制剂。有关研究表明，环孢素A通过抑制活化的T细胞核因子和激活核因子KB而产牛免疫抑制作用。Mascarell等的研究表明，环孢素A能阻止免疫反应相关的趋化因子受体（CXCR-5、CCR-5等）基因的表达，故环孢素A的免疫抑制作用可能与其可抑制炎性趋化因子的聚集有关。环孢素A用于AID治疗的研究虽开展较晚，但己见在治疗类风湿性关节炎（theumatoid arthritis，RA）、再生障碍性贫血和银屑病等方面有良好的疗效。 　　他克莫司（tacrolimus）是一种从链霉菌的发酵产物中分离得到的新型强力免疫抑制剂，丰要通过抑制T细胞源性和抗原提???细胞源性a-肿瘤坏死因子（tumor necrosisfactor-a，TNF-a）、白介素（interleukin，IL） -β等细胞因子而产牛全面抑制T淋巴细胞的作用，作用强度较环孢素A高100倍。他克莫司还能抑制滑膜细胞产牛前列腺素E，且可调节类风湿滑膜合成基质金属蛋白酶-13，从而减轻RA的炎症反应。目前，他克莫司在眼科领域丰要用于自身免疫性葡萄膜炎的治疗。除此之外，他克莫司在缓解狼疮性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、支气管哮喘和肾病综合征等免疫性疾病方面也相当有效。 　　芬戈莫德（fingolimod）是一种新型免疫抑制剂，是抗牛素多球壳菌素（mynocin）的化学修饰物，2010年9月被美国FDA批准用作多发性硬化症的第一种口服治疗药物。芬戈莫德的化学结构及作用机制均不同于目前常用的免疫抑制剂，其可使外周血中的T、B淋巴细胞数减少，但不影响自然杀伤细胞、粒细胞和单核细胞的功能。从现有的研究结果看，芬戈莫德的毒副反应不明显，口服牛物利用度也较高。 　　1.1.2 细胞因子及其拮抗剂 　　自RA患者滑膜组织和滑膜液中可检测到大量的细胞因子，如TNF-a和IL-I等。TNF-a阻滞剂可阻断TNF-a与其受体的结合，从而抑制由TNF-a受体介导的异常免疫应答及炎症进程，缓解RA。美国FDA已批准英夫利西单抗（infliximab）和依那西普（etanercept）等抗TNF-a牛物制剂用于中至重度RA的治疗，且依那西普的适应证已扩大至幼年RA的治疗。阿达木单抗是全人源化的抗TNF-a单克隆抗体，丰要用于中至重度RA、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）和克罗恩病等的治疗。Kavanaugh等完成的一项长期临床试验结果显示，戈利木单抗（golimumab）治疗银屑病性关节炎的疗效显著，可使52%-58%患者的躯体功能获得改善，且改善具有临床意义；银屑病皮损面积及严重程度指数改善≥75%的患者比例为60.8%-72.2%，改善≥90%的患者比例达39.2%-56.5%。 　　IL-I受体拈抗剂能与IL-I竞争其受体，临床上己发现阿那白滞素（anakinra）治疗7d后RA患者的压痛关节数就明显减少，血清学异常也有改善，其疗效可持续3周以上，且无明显的毒性作用和严重的副反应。托珠单抗（t