CYP2D610基因多态性对曲马多与托烷司琼术后镇痛影响.docVIP

CYP2D610基因多态性对曲马多与托烷司琼术后镇痛影响 　　[摘要] 目的 观察CYP2D6*10基因多态性对曲马多与托烷司琼术后镇痛的影响。方法 120例ASAⅠ～Ⅱ级择期手术患者，手术部位限于下腹部及下肢，手术时间少于3 h。术前静脉采血4 mL，采用等位基因特异扩增法（ASA-PCR）进行CYP2D6*10基因分型。术后采用曲马多和托烷司琼静脉镇痛，采用视觉模拟评分（VAS）、曲马多负荷量、曲马多总用量评价术后镇痛效果，并统计术后恶心呕吐发生率。 结果 按基因型分为三组：19例野生型纯合子（wt/wt）， 55例杂合子（m/wt），46例突变型纯合子（m/m）。m/m组术后VAS评分及恶心呕吐发生率明显高于（wt/wt）组和（m/wt）组（P　　[关键词] CYP2D6*10；基因多态性；曲马多；托烷司琼 　　[中图分类号] R614 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）28-0048-03 　　细胞色素P450 2D6（CYP2D6）是人体中重要的药物代谢酶，参与临床近百种药物的代谢[1]。同时，CYP2D6也是最具有多态性的药物代谢酶，目前已发现有70多个变异位点，基因突变可以引起酶活性及数量的差异，从而造成对药物反应的显著个体差异[2]。在东方人群，主要的突变等位基因是CYP2D6*10。曲马多和托烷司琼主要由CYP2D6代谢，本研究经特异扩增法测定CYP2D6*10基因型，结合临床评价，观察CYP2D6*10基因多态性对曲马多及托烷司琼术后镇痛的影响，现报道如下。 　　1 资料与方法 　　1.1 一般资料 　　选择2009年3月～2010年8月择期手术120例普通下腹部或下肢手术的患者，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄18～66岁，平均（36.4±9.5）岁，体重42.5～89.0 kg，平均（63.2±15.1）kg。基因型测定检测的SNP位点（C188T）可分为三种基因型：野生型（wildtype，W）、突变型（mutant type，M）、杂合型（heterozygote，H）。其中分为野生型纯合子组（wt/wt 组，n=19），杂合子组（m/wt组，n=55）和突变型纯合子组（m/m组，n=46）。见表1。 　　1.2 麻醉方法 　　患者入手术室后常规监测血压（BP）、心率（HR）、心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SPO2）。麻醉前开放上肢静脉后取4 mL血液，置肝素抗凝试管中，-20℃冰箱保存备用。快速输入500 mL万汶预充。所有患者均采用单次腰麻，取L3-4间隙为穿刺点，腰硬联合包内25 G腰麻针穿刺，见脑脊液流出后，取0.75%布比卡因1.8 mL以脑脊液稀释至3.2 mL，注药时间为25 s，全部患者术后均使用静脉镇痛泵。镇痛药液配方为：曲马多800 mg加入托烷司琼5 mg，生理盐水稀释至100 mL（2 d用量），首剂曲马多100 mg，如术后VSA评分大于3小于5，则追加50 mg曲马多，如VAS评分5，则追加75 mg曲马。背景剂量2 mL/h，锁定时间15 min，追加量2 mL；采用逐日减量法，每间隔12小时背景剂量减少1/4。 　　1.3 观察指标 　　镇痛评分用VAS评分，分别于术后6 h、12 h、24 h进行VAS评分（0～10分，0分为无痛，10分为不可忍痛）。记录曲马多负荷量和24 h总用量。统计术后24 h内恶心、呕吐总发生率。 　　1.4 特异扩增法测定等位基因 　　试剂与仪器：Tap DNA聚合酶、dNTP、PC反应管、PCR仪（Perkin Elmer，USA）；琼脂糖、凝胶电泳加样液、溴化乙锭、高速低温离心机（Sigma，Germany），电泳仪（Pharmacia，Italy）。利用PCR扩增中引物3末端碱基互配时要求最为严格的原理，设计了等位基因特异的引物。扩增后有三种结果：野生型等位基因特异的引物有扩增，说明检样含野生型等位基因；突变型等位基因特异的引物有扩增，说明检样含突变型等位基因；野生型和突变型等位基因均有扩增，说明检样是杂合子。 　　1.5 统计学分析 　　所得数据用均数±标准差（x±s）表示。组间比较采用t检验或方差分析，P0.05）。突变纯合子组（m/m）术后曲马多负荷量、术后6 hVAS评分均明显高于其他两组（P 　　DNA分子水平的差异是CYP2D6酶代谢表型存在种族或地区差异的遗传基础[8]。曲马多和托烷司琼体内代谢均与CYP2D6密切相关。曲马多是CYP2D6的一个典型底物，在肝脏内经去甲基化产生主要活性产物O-去甲基曲马（O-demethyltramadol，Ml），Ml表现出比曲马多本身更高的阿片受体激动作用，Ml的代谢产量受肝细胞色素CYP2D6酶活性的影响[9]。本实验中突变型纯合子组曲马多镇痛效应减弱，