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共刺激分子在器官移植作用机制研究进展 　　摘要：通过阻断共刺激通路诱导免疫耐受， 已成为当今移植免疫的研究热点，所谓共刺激通路，就是T细胞活化时所必须的信号。实验研究结果表明在T细胞只接受T细胞受体信号而不接受共刺激的情况下T细胞呈现出无反应性。共刺激通路对T细胞有活化和抑制的双向作用，阻断共刺激信号可显著降低排斥反应。因此， 研究共刺激通路的联合阻断、探究新型共刺激分子的抗排斥作用对诱导移植免疫耐受具有重要意义。 　　关键词：共刺分子； 器官移植； 免疫耐受 　　1 引言 　　新型免疫抑制剂的开发及其他创新技术的发展降低了移植器官排斥反应的发生几率，大大延长了移植器官的短期存活时间，但在移植物的长期存活时间上并未得到明显改善[1]。T 细胞在器官移植排斥反应中起核心作用[2]。通过影响T细胞活化来调节排斥反应的发生从而延长移植物存活时间。T细胞活化涉及多个信号及调节途径，第一信号是由T 细胞受体（ TCR） 与抗原递呈细胞（APC） 表面的MHC- 抗原复合物（ 即/ 抗原肽- MHC- TCR0三元体） 相互作用时产生，启动T细胞的活化，但是单独启动第一信号并不能使T细胞完全活化[3]第二信号模型最初由Lafferty 和Cunningham在1975年提出， 第二信号为共刺激信号， 由可溶性共刺激分子或APC 表面的分子配体提供，能使T细胞分化活化及克隆扩增。T 淋巴细胞必须有这两个信号， 才能激活、增殖， 分泌各种细胞因子， 发挥其作用； 如果缺乏共刺激信号， T 淋巴细胞无法进行分化活化及克隆扩增，最终进入无反应状态[4] 。 　　2.共刺激分子 　　共刺激分子（costimulatory molecules）又称协同信号（cosignal ）和协同信号分（cosignal molecules） 是1970年由Brestcher和Cohn在T细胞激活双信号学说基础上首先提出并证的。共刺激分子可以依据其功能属性及结构进行分类，根据功能分为：（1）正性共刺激分子：增强TCR信号介导的免疫应答，促进T细胞活化、分化及增殖；（2）负性共刺激分子：对抗TCR信号和抑制T细胞活化； （3）第三类为TIM家族的新成员，是一类T细胞表面分子，主要参与T细胞的调节分化和调节T细胞的功能。根据结构分类，共刺激分子大致可分为4个不同的类型：（一）免疫球蛋白（Ig）家族（例如，CD28，CTLA4，PD-1，ICOS），（二） 肿瘤坏死因子 - 肿瘤坏死因子受体家族（如CD40，CD137，OX40），（三）TIM家族 及（iv）细胞粘附分子（如CD2，LFA-1）。（四）此外还有在共刺激通路阻断研究较早的经典的一类分子，如（CD28， CD154）[5]。本文将从目前研究最为深入的几类共刺激途分子进行阐述。 　　2.1.正性共刺激分子 　　2.1.1.免疫球蛋白超家族共刺激分子 　　2.1.1.1. CD28/ B7途径。CD28是鼠和人类免疫反应中T细胞活化最为重要及具有特征性的一个共刺激分子，它是由同源二聚体形成的一类跨膜蛋白，存在于小鼠所有的T细胞亚群。人类95%的CD4+T细胞和50%的CD8 + T细胞表面都表达CD28分子[ 6]。CD28与 B7.1（CD80）结合，能够诱导表达B7.2（CD86）[7]。CD28对共刺激信号的产生起到一个触发作用并对T细胞增殖及T细胞细胞因子的产生具有重要意义。CD28 / B7与TCR结合后刺激增加了IL-2受体（CD25）和CD40配体的（CD40L和CD154）的表达，并且能够诱导细胞因子的产生，其中包括IL-2和γ干扰素。在体外研究中缺乏CD28信号传导的TCR刺激可诱导T细胞无能，促使T细胞的增殖、分化和细胞因子的产生就会受到抑制。B7 分子主要分布在APC上， APC在被抗原激活后B-7分子可大量表达，B-7分子包括B7- 1（CD80） 、B7- 2（ CD86）。B7 分子的受体分别为：CD28 和CTLA- 4（ 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4） ， 同属CD28 家族， 都位于T 细胞表面。B7 与CD28 结合可产生正常的免疫应答， CTLA4在与B7结合后主要提供负共刺激信号（共抑制性信号），抑制TCR-和CD28介导的信号转导，从而导致抑制T细胞活化和诱导的T细胞无反应性[8]。目前针对这一共刺激通路的制剂主要有人源化单抗如抗- CD80、抗- CD86以及CTLA- 4Ig（ 细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 免疫球蛋白），通过抗体竞争性结合B7分子来阻断CD28/ B7共刺激通路诱导免疫耐受。 　　2.1.1.2.ICOS/ B7H途径。ICOS 为I型跨膜糖蛋白， 与CD28 不同， ICOS 表达在激活的T 淋巴细胞表面， 基于ICOS 为CD28同源的一类