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多肽及蛋白类药物制剂给药途径探析 　　摘要：多数多肽及蛋白类药物是近年来迅速发展的一类药物，本文主要探讨此类药物的口服、经鼻腔、肺部、皮肤等给药途径，介绍其在剂型、稳定性及生物利用度等方面的研究进展。 　　关键词：多肽及蛋白类药物；制剂；给药 　　前言 　　随着生物制药技术的发展，对多肽及蛋白类药物的研究和应用也越来越多。传统多肽及蛋白类药物的剂型主要为冻干粉针和溶液型注射剂，因为此类药物有着较短的生物半衰期，所以必须反复注射，给患者造成了很大的不便。为解决这一问题，需要开发多肽及蛋白类药物的非注射给药途径。 　　1.口服给药 　　一般认为多数多肽及蛋白类药物很难为胃肠道吸收，首先，多肽及蛋白类药物化学和构象不稳定。其次，药物分子量大，脂溶性较差，较难通过消化道生物膜。再次，胃肠道中的大量蛋白水解酶和肽水解酶会造成多肽和蛋白质的降解。最后，多肽及蛋白类药物即使吸收后，也可能被肝脏消除。目前人们正在研究增加生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解的途径，以期获得口服给药的成功。 　　1.1化学修饰 　　应用修饰剂进行多肽及蛋白类药物的化学修饰，能够引起生物溶解和分配行为的改变，例如使药物的免疫反应性被消除，物理、化学和生物稳定性得到增强，作用时间得以延长，副作用被减轻，酶对药物分子破坏作用减弱等。在研制口服胰岛素方面的一种新尝试是将十六酰氯和十四酰氯作为配体修饰胰岛素，结果显示，碳链长的基团保护胰岛素的能力更强。应用化学修饰剂保护胰蛋白酶对胰岛素的作用位点，对胰岛素的原有活性并不造成改变，而且修饰胰岛素在抵抗胰蛋白酶降解方面的作用明显，通常能够延长4h的降解时间。修饰剂的种类繁多，例如肝素、棕榈酸、右旋糖苷、聚氨基酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等,其中聚乙二醇最为常用，因为此类修饰剂的无抗原性、溶解性好，毒性小且具有较好的生物相溶性。 　　1.2加入吸收促进剂 　　吸收促进剂是一种小分子化合物，能可逆、特异或非特异地提高药物对生物膜的透过性。吸收促进剂使多肽及蛋白类药物的溶解度加大，对蛋白水解酶的降解产生了抑制。吸收促进剂能干扰膜上的磷脂层，进而减弱生物膜的阻碍。其阳离子与生物膜表面的阴离子相结合，促进药物的吸收。吸收促进剂通常应具有无毒、可再生、廉价易得、有着良好的理化性质以及能可逆、特异地增加药物的通透性等特性。 　　1.3应用微粒和纳米给药系统 　　微粒给药系统是多肽及蛋白类药物口服给药剂型发展的重要方面。脂质体是一种重要的药物载体，是将多肽及蛋白类药物包裹在类脂双分子层中，其对稳定药物、减轻酶对药物的破坏具有重要作用。脂质体与肠黏膜细胞容易进行融合、吸附和脂质交换反应，易于药物进入人体内。纳米粒是一种药物控释和缓释的新剂型，以纳米粒为载体，可有效提高人体对于肽及蛋白类药物的吸收。 　　2.经呼吸道给药剂型 　　2.1鼻腔给药 　　鼻腔给药简单方便，患者能自己完成。鼻腔内遍布的毛细血管有利于蛋白质多肽药物的吸收，鼻黏膜上丰富的细绒毛能有效加大药物的吸收面积。并且药物经过吸收，无肝脏首过效应，可直接进入体循环。 　　多肽类药物的给药方式决定了其在鼻腔的分布，喷雾给药的药液主要集中在鼻腔前部，滴鼻给药大多分布于鼻咽部。有研究表明，聚乙烯亚胺-2-人生长激素(PEI2hGH)DNA 复合物的喷雾给药对肺部转染的特异性相比其他脂质体介导的质粒方法更强。如今市场上多肽及蛋白类药物的鼻腔给药药物包括布舍瑞林、那法瑞林、鲑鱼降钙素等。 　　2.2肺部给药 　　肺部有140平方米的吸附表面积，以及每分钟5000mL的血流量。肺部的蛋白酶活性比胃肠道低，无肝脏首过效应，并且肺泡壁要薄于毛细血管壁，通透性也更强。将药物送达肺泡组织的给药装置通常包括压力定量气雾装置和干粉吸入装置。肺部给药的剂型主要为粉雾剂，通常，粉雾剂粉末处方组分处于低压力和低流速时，药物粒子大多应能解聚，易于粉雾气流中形成湍流。 　　2003年Surendrakumar等将透明质酸(HA)和胰岛素共同喷雾干燥制备了适宜肺部吸入的微球DPI(平均粒径1～4 μm)，通过对雄性Beagle犬肺部给药后胰岛素水平和相应的血糖水平检测显示，含10%HA的胰岛素DPI处方比单一的胰岛素DPI处方体内平均保留时间和半衰期均延长，研究结果显示复合HA的胰岛素DPI肺部给药系统达到缓释作用是有一定前景的。 　　3.经皮肤给药 　　多肽及蛋白类药物通过皮肤或黏膜给药优点众多，能够避免胃肠道对药物的作用，并且药物作用的时间更长，不过皮肤角质层却对多肽及蛋白类药物分子起到了屏障的阻隔作用。目前离子导入技术被大量应用于皮肤给药的方式中，它是通过电流对药物的释放速度和时间进行控制，进而有效将药物送入皮肤中。对药物电导入产生作用的因素有很多，例如皮肤角质层能够产生极化电流，改变药物离子的移动方向，目前解决这一问题