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最新发展的有希望的抗癌药 最新发展的有希望的抗癌药 癌症 1999年第6期第19卷 国外医学 作者：潘启超 关键词：抗肿瘤药 中图分类号：R730.53　　文献标识码：A 文章编号：1000－467X(1999)06－0747－05 　　美国癌症研究所最近收集了一批药物的资料〔1〕，它们对癌细胞有杀伤作用，是有希望的抗癌药物，这些药物在其他地方未有报道，值得注意，它们均有发展前景。 　　1蛋白激酶C(PKC)抑制剂 　　1.1苔藓虫素I(BryostatinI,B-I) 　　B-I是从海洋动物苔藓虫(Bugulaneritina)中分离得到的大环内酯类化合物，由Pedit等与Bristol Myers Squibb公司联合开发的。它与大戟二萜醇(Phorbol)酯有许多相似之处，但它不会促癌，且有些地方可阻断大戟二萜醇酯的作用。二者作用之不同，可能因其对不同的PKC同功酶起作用，且在低浓度下它可拟似PKC功能，但高浓度下则可引起PKC下调。 　　B-I对多种肿瘤在体内及体外有抗癌作用，包括白血病、黑色素瘤及肺癌。此外，它还有免疫调节作用，如加强血液细胞对增殖信息如白介素2(IL-2)或集落刺激因子(CSF)的反应。各项临床研究提示B-I有可能成为B细胞肿瘤治疗药物。在体外它能诱导B细胞非霍奇金氏淋巴瘤各种分化时期细胞株的分化，对慢性B细胞白血病细胞株亦然。B-I在体外可引起弥漫性大细胞淋巴瘤的凋亡。接触B-I后再接触VCR可使凋亡增加，比两药各自单用为多。同时可见p53表达升高，Bcl-2表达下降。B-I及其他PKC抑制剂已报告在多种瘤细胞可加强细胞毒剂所致凋亡加强。 　　临床试验有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及卵巢癌各一例，疗效为PR。不良反应为滴注部位的蜂窝组织炎及静脉炎，连续24h静滴，每周一次，则限量性毒性为肌痛。 　　即7羟斯托斯波林(7-hydroxysta-urosporine)，为日本协和发酵与美国国立癌症研究所(NCI)联合开发，由N126链霉中分离得到。亦属PKCα，β，γ选择性抑制剂，而对PKCσ及ε活性较弱，对PKCξ无效。它与斯托斯波林(stauro-sporine)不同之处是它在G1期阻止细胞周期的转变，而不是阻断G2M期。UCN-01还可诱导cdc2不适当的活化，而对cdk2激酶的活化则程度较小，并伴有G2期细胞丧失，G1/S期增多。它活化cdc2与细胞生长抑制或凋亡可能与之相关或由于它所中介。最近还证明UCN-01为G2检查点控制癌细胞的最强取消者之一，尤其伴有p53破坏为然。此药取消G2检查点还伴有cdc2-酪氨酸磷酸化的抑制，它可导致cdc2激酶的不适当活化。 　　已注意到此药在体外对一系列鼠与人肿瘤细胞株有抗癌作用，5株乳癌细胞株有不同敏感性的生长抑制。有些细胞株要求接触药物72h才能诱导不可逆性生长抑制。在体内，它对人上皮癌、纤维肉瘤、急性白血病(AML)、结肠、肺、肾、乳癌的异体移植均有抗癌作用。延长治疗期间可延长对于肿瘤生长的抑制。除单用抗癌外，在体外及体内它还可加强丝裂霉素(MMC)抗人上皮癌及结肠癌异体移值的抗增殖作用。在小鼠肉瘤及白血病模型上亦可见增强。本药在体外可加强电离辐射及顺铂的细胞毒作用，对缺乏p53功能的细胞尤然。因此，本药在临床上可加强DNA损伤剂的效能，对p53缺陷细胞尤然，这些细胞对标准化疗常无效。 　　主要限量性毒性为胃肠道与骨髓(狗及大鼠)，亦见滴注处局部组织损伤。已试验每2周静滴72h，或每周静滴24h，并与DNA损伤剂合用。 　　2DNA嵌入剂 　　2.1DX-52-1 　　DX-52-1为喹洋红霉素氰衍生物，该抗生素由链霉S.melanovinaceus分离得，由日本协和发酵公司开发。它可抑制DNA合成，引起DNA双链断裂。曾假设它能开环形成化学活性中间体而起烷化作用。在若干细胞株它亦抑制RNA合成。在体外筛选系统中，它抑制黑色素瘤及乳腺癌细胞株。对MX-1、胃癌及结肠癌异体移植的早期，本药可完全消退肿瘤。在体外及体内多药抗药性(MDR)的白血病P388/ADR对本药敏感。本药的作用有方案依赖性，间歇或每天给药用较长时间疗效优于单次给药且毒性较少。 　　与蛋白的结合率各种属不同，而人血浆蛋白结合最高。在狗限量性毒性为胃肠道与骨髓，毒性亦见于肾、骨髓及淋巴组织萎缩，在鼠类见可逆性中枢及自主神经毒性，在大鼠限量毒性可见急性肾小管坏死。在美国已用每周一次静滴6h，在日本则用每月推注一次。 　　2.2蝴蝶霉素(Rebeccamycin) 　　由放线菌Saccharothrix aerocoligenes分离得的抗生素改造而来，为强力DNA嵌入剂，对拓扑异构酶(Topo)Ⅰ及Ⅱ均有作用。它与其他TopoⅡ抑制剂不同，不会使DNA-酶暂时性三级结构复合物稳