杀菌剂与抑菌剂合用的若干问题-ICU.pptVIP

杀菌剂与抑菌剂合用的若干问题 主要内容 细菌的生长与繁殖 抗菌药物按杀菌效果的分类 传统合用理论及机制 现在合用状况及理论依据 细菌个体的生长发育 1.DNA的复制： 细菌的个体生长过程中，DNA以双向的方式进行复制。 细菌生长过程中，DNA为蛋白复制等提供模版。 生长迅速的细菌中，新产生的子细胞中已经有复制着的染色体DNA，即DNA复制与细胞分裂并非同步。 细菌个体的生长发育 2.细胞壁的扩增 球菌的细胞壁扩增方式：在赤道板附近插入 杆菌的细胞壁扩增方式：新老细胞壁间隔分布。 细菌的分裂繁殖 菌群的生长曲线 细菌营养物质的组成 组分 所占比重 存在形式 主要功能 水 细菌重量70-90% 结合水 参与有机物组成 游离水 溶媒，参与各种生理活动 蛋白质 固形成分40-80% 简单蛋白 　细胞结构的基本物质、酶组分，参与各种生命活动 复合蛋白 核酸 干重　3% DNA 遗传的物质基础 RNA 参与控制蛋白质的生物合成 糖类 固形成分10-30% 复杂组分 细菌细胞壁、荚膜等结构 游离形式 贮藏性能源 脂类 固形成分 1-7% 脂肪酸、磷脂等 各种膜成分，细胞壁成分，能源性物质 维生素 维生素B族 辅酶前体 2.抗菌药物作用机制 分类方法 两者的区别在于杀菌剂处理后，细菌失去了继续繁殖和生存的能力，而抑菌剂仅仅是细菌生长繁殖被抑制（有利于体内免疫机制发挥作用）。 分类 分类 药物 作用机制 第一类 繁殖期杀菌剂 β-内酰胺类 抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），药物与PBPs结合是不可逆的 万古霉素 抑制细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，另外还可以改变细菌细胞膜的通透性，阻碍细菌 RNA 的合成 第二类 静止期杀菌剂 氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素连接到核糖体上并抑制蛋白质的合成，这一过程是不可逆的 多粘菌素类 影响细胞膜通透性 喹诺酮类 影响DNA合成，喹诺酮类药物会造成细胞双链 D NA的破裂，产生DNA末端，为不可逆 第三类 快速效抑菌剂 四环素类 天然四环素抑制蛋白质合成为可逆性的；而半合成四环素会导致细胞质中β-半乳糖苷酶的流失，是不可逆的。 氯霉素类 克林霉素 大环内酯类 抑制30s、50s亚基，从而蛋白质的合成。药物作用是可逆的，进入核糖体大亚基的通道可以重新打开，肽链得以延长 第四类 慢效抑菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸代谢 关于分类的探讨 作用机制上讲，杀菌剂的杀菌作用多为不可逆的，而抑菌剂多为可逆的。 现在认为MBC/MIC4是杀菌剂；MBC/MIC4是抑菌剂，但高于MBC浓度时就可以明确的杀菌作用，由于药物在体内组织浓度受复杂因素影响，且与血药浓度存在差异，所以目前对杀菌剂和抑菌剂的概念提及较少。 2 0 0 7年 Kohanski 等研究发现了杀菌性抗菌药 ( 实验室定义下的 )杀菌效应的新机制，即其能刺 激革兰阳性菌和阴性菌生成高度有害的羟基自由基，导致细胞死亡。 抗菌药物联合应用的指征 ①病原菌未明的严重感染； ②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等； ③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症； ④长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等； ⑤用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应； ⑥临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。 传统观念中的联合用药 ?一类＋三类???产生拮抗作用 传统观念认为：快效抑菌抗生素能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生长代谢处于静止状态；而繁殖期杀菌剂直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。 联合用药：①+②协同；①＋④无关或相加；③＋④相加 机制：作用于相同机制的不同环节；改变细菌细胞壁或者细胞膜的活性；抑制抗菌药物灭活酶；抑制不同的耐药菌 现在常有繁殖期杀菌剂与快速抑菌剂合用的情况 CAP：大环内酯类+β-内酰胺类（存在不典型病原体感染可能时，门诊及需住院患者有基础疾病或者老年人、入住ICU） 主要是覆盖可能致病菌：不典型病原体 二者合用可以协同抗铜绿假单胞菌（PA） 黏附、运动作用的抑制 ：影响鞭毛合成（阿奇最强） 生物膜形成的抑制 ：增强多形中性粒细胞对PABF的吞噬；抑制藻酸盐生物合成途径中的二磷酸甘露糖脱氢酶活性 毒素及其他代谢产物生成的抑制 群体反应(quorum-sensing，QS)的调节 ：自诱导物合成的抑制 小剂量红霉素的免疫调节作用 大环内酯类药物可下调持续性的肺部炎症反应; 降低气道黏液分泌; 抑制细菌黏附生物膜; 减少产生活性氧; 抑制嗜中性粒细胞的