医学ppt--药物性肝损伤诊治策略ppt课件.pptVIP

药物性肝损伤诊治策略 浙江大学医学院附二院消化科 杜勤 概况 在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能:急性肝损伤--90%以上 慢性肝损伤 少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁生命 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题. Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765 急性药物性肝损伤的定义 采用国际共识意见---肝损伤(liver injury) 是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年. 定义: ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上; 或AST、 ALP和TB同时升高,其中至少有一项达正常上限2倍以上. 流行病学 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 流行病学 一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性感损害 其它肝炎90％ 药物性肝损害10％ 药物性肝损害所占比例（一般人群） 其它肝炎60％ 药物性肝损害40％ 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群） 流行病学 美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％ 50% 死亡 药物性25％ 药物性爆发性肝功能衰竭所占比例 引起肝损害的相关药物 肝损害 构成比（%） 西药 55％ 中草药 45％ 肝损害 构成比(%) 抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9 203例 引起药物性肝损害的主要原因 Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ， 导致肝损伤的药物分类 28％ 26.6% 12.1% 21.9% 20.6% 8.4% 急性肝损伤 重症肝损伤 病因及发病机理 900种以上的药物明确可以导致药物性肝病 草药同样可以导致严重的药物性肝病 病因及发病机理 高水溶性代谢物 第一相反应（氧化） 第二相反应（结合） 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH） 发病机理 药物 毒性代谢物 肝损害 直接损伤肝细胞 药物在肝内生物转化 肝毒性物质 非特异性肝毒素 特异体质性肝毒素 病因及发病机理 药物直接肝毒性 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 可预测,发病率高 病因及发病机理 特异体质性肝毒素 大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害 不可预测 年龄：60岁，异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;儿童多见:丙戊酸、水杨酸类 性别：女性多见： 氟烷、双氯灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 剂量：血浓度与肝毒性有关：某些草药;部分与剂量有关：抗癌药，哌克西林，氧青霉素类 遗传：家族史：氟烷，苯妥英钠，磺胺类;与HLA有明显相关： 阿莫西林/克拉维酸 其他药物反应：交叉过敏反应：氟烷，红霉素类，布洛芬 合用药：异烟肼，AZT，苯妥因，对乙酰氨基酚 酗酒：降低发生肝毒性阈值 营养状态：肥胖增加发生率:氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥饿增加发生率：对乙酰氨基酚 HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药 肾功能减退：增加肝毒性 肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445 易患因素 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445 药物 肝脂肪变对药物性肝损伤的作用 Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock S＆Dooley Alcohol and the liver . Diseases of the liver and biliary system. 1993; 322-389 亲电子基团 自由基 脂质过氧化物 代谢产物 CYP450 烷化物 肝纤维化 肝细胞损伤、坏死 与肝细胞共价结合 肝硬化 脂肪变时，对药物损伤 敏感性 5倍 药物性肝损伤的类型 急性药物性肝损伤(90%) 肝细